Антигістамінні препарати в лікуванні свербежу при алергічних захворюваннях

на 15 Липня, 2024

Останніми роками захворюваність на алергію стрімко зростає в усьому світі (WHO, 2012). Крім того, спостерігається ускладнення перебігу та тяжкості алергічних захворювань (АЗ), особливо в дітей і молодих людей. Це спричиняє серйозну глобальну проблему, яка загрожує як здоров’ю населення, так і економіці країн (Pawankar, 2014). Часто алергію супроводжує свербіж, що погіршує якість життя і зумовлює психологічний стрес, а застосування антигістамінних препаратів (АГП) за такого стану може провокувати розвиток небажаних наслідків, як-от сонливість, пригніченість, зниження концентрації, уваги, тощо, тому вибір ефективного та водночас позбавленого вищезазначених наслідків препарату для полегшення симптомів свербежу є ключовим моментом під час лікування АЗ.

 

Зростання поширеності АЗ у промислово розвинутих країнах триває уже >50 років (WHO, 2012). Найбільше зростає частка пацієнтів на алергічний риніт (АР), осіб з алергічними реакціями на харчові продукти та лікарські засоби (Pawankar et al., 2014). Близько 300 млн людей в усьому світі страждають на астму, 200-250 млн – харчову алергію, десята частина населення – медикаментозну алергію, 400 млн – риніт (Pawankar et al., 2013). Рівень сенсибілізації до одного чи декількох поширених алергенів серед дітей шкільного віку наближається до 40-50% (WHO, 2012). Згідно з даними Національного опитування щодо здоров’я (2012), 10,6% (7,8 млн дітей повідомили про випадки респіраторної алергії протягом останніх 12 міс. У дослідженні NHIS (2021) 25,7% дорослих віком 18-44 роки зазначили, що мають сезонну алергію (Zablotsky et al., 2021). Часто різні АЗ можуть виникати одночасно
в однієї й тієї ж людини.

До АЗ належать анафілаксія, харчові алергії, різні форми астми, риніт, кон’юнктивіт, ангіоневротичний набряк, кропив’янка, екзема, еозинофільні розлади, включаючи еозинофільний езофагіт, а також алергія на ліки та комах. Зазвичай алергію супроводжують такі симптоми, як чхання, свербіж, набряк, сльозотеча (Pawankar et al., 2013).

Свербіж є досить частим супутником АЗ; може виникати при гострих і хронічних захворюваннях шкіри, інших позашкірних захворюваннях, як-от термінальна стадія хронічної хвороби нирок, холестаз, а також гематологічних, неврологічних та психіатричних недугах.

Дослідження E. Weisshaar (2016) показало, що поширеність свербежу серед дерматологічних пацієнтів становить 54,4%, гострого свербежу в загальній популяції – 8,4%, хронічного – 22%, а це свідчить про те, що >1 з 5 людей відчуває хронічний свербіж щонайменше 1 раз протягом життя.

Свербіж за алергії негативно впливає на якість життя; може зумовити ушкодження шкіряного покриву, порушення сну, зниження концентрації уваги (Podder et al., 2021). У дослідженні J. Lee та співавт. (2021) продемонстровано, що в пацієнтів із симптомами безсоння свербіж був інтенсивнішим, ніж у хворих без порушень сну (р=0,026). Також виявлено, що пацієнти зі свербежем середнього та тяжкого ступенів частіше страждали на депресію, ніж хворі з легким.

Установлено, що хронічний свербіж зумовлює підвищену тривожність та розвиток психологічного стресу (Sanders et al., 2018). Своєю чергою, стрес і занепокоєння посилюють свербіж, що формує патологічне коло. Це значно впливає на поведінку пацієнтів і погіршує прогноз захворювання та якість їхнього життя (Kristen and Akiyama, 2018).

Терапія АЗ потребує комплексного підходу, тобто лікування основного захворювання, його проявів та усунення обтяжувальних факторів. Розуміння причини свербежу допомагає обрати адекватний підхід до лікування (Чебуркін, 2014). Свербіж не має стабільного патогенезу та може провокуватися різними станами. Сенсорні нейрони несуть на собі опіоїдні та 5-HT-рецептори, що дозволяє використовувати АГП при хронічних захворюваннях, які супроводжуються свербежем. У разі харчової алергії та кропив’янки свербіж пов’язаний з подразненням рецепторів шкіри гістаміном і медіаторами опасистих клітин. У цих випадках саме АГП є препаратами вибору незалежно від причини кропив’янки. За атопічного дерматиту свербіж має складну етіологію: відбувається трансепідермальна втрата води, розвиваються хронічне запалення шкіряного покриву за участю багатьох клітин, вторинна гіперіннервація шкіри із формуванням патологічного вогнища в центральній нервовій системі (Масальський та Смолкін, 2021). Саме тому ці фактори потребують диференційного підходу до лікування атопічного дерматиту із залученням АГП.

Початкова терапія свербежу за АЗ часто поєднує використання місцевих засобів і системного застосування АГП, які вибірково блокують гістамінові рецептори 1 типу (Н1) (Чебуркін, 2014). У лікуванні опосередкованого гістаміном свербежу АГП відіграють ключову роль. Алергічне запалення, яке запускається ранньою фазою алергічної відповіді та підкріплене залученням до процесу клітин пізньої фази, є об’єктом впливу протиалергічних препаратів (кортикостероїдів, кромонів, блокаторів Н1-гістамінових рецепторів). Їхнє використання дозволяє гальмувати міграцію до зони алергічних реакцій клітин запалення та інфільтрацію ними, зменшити вираженість пізньої фази, а також її наслідків у вигляді неспецифічної тканинної гіперреактивності. Саме тому застосування таких лікарських засобів традиційно належить до базової протиалергічної терапії (Гущин, 2000; Лусс та співавт., 2003; Перцева та співавт., 2002).

Всі представники H1-АГП розподіляють на І та ІІ покоління. АГП І покоління давно використовуються в практичній медицині, тому  вважаються безпечними як серед пацієнтів, так і медичних працівників. Однак їм властива седативна дія; вони збільшують латентний період до початку REM-фази сну та пригнічують REM-фазу сну, при цьому сон стає уривчастим, порушується серцевий ритм, розвиваються тканинна гіпоксія, апное. На ранок спостерігається наявність залишкових явищ, як-от порушення уваги, концентрації, пам’яті та сенсомоторної активності, що впливає на якість навчання й ефективність роботи пацієнтів (Church et al., 2010).

Крім того, на тлі прийому АГП І покоління відомі випадки аварій транспортних засобів, смертей у результаті передозування та самогубств у підлітків і дорослих (Church et al., 2010). Для деяких з їхніх представників характерна кардіотоксичність за передозування. Побічні ефекти АГП I покоління пов’язані з високою ліпофільністю молекули, яка робить їх здатними проникати через гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ) (Лусс, 2003).

У центральній нервовій системі АГП I покоління зумовлюють седативний ефект, порушують увагу, пам’ять, змінюють ритм «сон – неспання» і кросреактивно впливають на амінотрансмітери в ядрах таламуса, а також смугастого тіла.

Блокада зворотного захоплення серотоніну може знижувати апетит, свербіж, впливати на настрій (Tiligada and Ennis, 2020). Крім прямого ефекту, АГП I покоління зменшують свербіж за допомогою пригнічення кори головного мозку, що спричиняє загальну седацію, зменшуючи увагу, пам’ять та пригнічуючи рефлекс чесання.

До АГП ІІ покоління належать зокрема хінуклідинові похідні, як-от хіфенадин (Фенкарол®) (U.S. National library of medicine, British library of pharmacology, 2020). Вони мають низьку ліпофільність, погано проникають через ГЕБ і не чинять седативної та снодійної дії. Також не мають адренолітичної та холінолітичної активності.

В дослідженні С. Ільченка (2014) під час порівняння ефективності різних АГП поліпшення спостерігалося достовірно швидше в групі хіфенадину порівняно із групою дезлоратадину та цетиризину (на 2,78 дня проти 3,96 і 3,78 відповідно). Сон покращувався швидше в групі Фенкаролу (на 2,39 дня проти 3,61 та 3,72 у групах порівняння). Седативний ефект у разі використання Фенкаролу не спостерігався, а це наштовхує на думку, що свербіж, імовірно, припинявся за рахунок впливу на периферичні рецептори, зокрема через антисеротонінову дію препарату (Kittaka et al., 2017; Ільченко та співавт., 2014).

С. Зайков (2014) розглядав ефект Фенкаролу на свербіж і кількість пухирних висипів в осіб із хронічною кропив’янкою. Спостерігалася достовірна різниця в зменшенні свербежу – 2,78 проти 3,96 дня та часі його зникнення 9,17 проти 10,83 дня для Фенкаролу і левоцетиризину відповідно. Шкірні висипи зникали швидше також у групі Фенкаролу – 9,72 проти 13,6.

Фенкарол® – представник АГП II покоління з антисеротоніновою активністю і здатністю активувати гістаміназу, що руйнує гістамін у тканинах, а це не властиво іншим АГП та є конкурентною перевагою хіфенадину. Препарат швидко всмоктується в ШКТ, через 30 хв виявляється в тканинах, за 1 год досягається максимальна концентрація його в плазмі, що дозволяє призначати хіфенадин за потреби швидкого впливу на свербіж, наприклад, при гострих харчових алергіях, кропив’янці.

Через низьку ліпофільність хіфенадин не проникає через ГЕБ, що пояснює відсутність седативного ефекту (Інструкція для медичного застосування лікарського засобу Фенкарол®).

Отже, Фенкарол® – препарат вибору за потреби терапії АЗ, зокрема сверблячих дерматозів і кропив’янки з ангіонабряком. Швидкий початок дії дозволяє протягом 1 год досягати максимальної концентрації у тканинах, активувати монооксидазу, руйнувати гістамін безпосередньо в осередку запалення. Подвійна антигістамінна й антисеротонінова дія дозволяє успішно застосовувати Фенкарол® у гострому періоді атопічного дерматиту, особливо провокованого контактом з алергеном. Подвійний механізм дії Фенкаролу сприяє швидкій компенсації стану пацієнта, що знижує кількість додаткових звернень до лікаря.

read more
ganna.gaskevychАнтигістамінні препарати в лікуванні свербежу при алергічних захворюваннях

Спокійний розум в тривожний час. Турбота про ментальне здоров’я від Олайнфарм

на 29 Березня, 2024

Відбій тривоги!

Тривога – це те, що зараз заважає нам жити. Тривога за безпеку близьких, нестабільний економічний стан, ситуацію в країні. Незважаючи на все це, нам потрібно залишатись психологічно стабільними, аби раціонально діяти в непередбачуваних ситуаціях.

Що ж робити, якщо ви відчуваєте тривогу?

Приділіть кілька хвилин вправі «Безпечне місце» 🏝️ — техніка на уяву, яка допоможе відволіктися від того, що відбувається зараз.

1) Сядьте або ляжте. Заплющте очі, якщо готові до цього.

2) Зосередьте увагу на власному тілі та розслабтеся.

3) Зробіть глибокий вдих носом і продовжений видих ротом.

4) Спробуйте уявити місце, яке у вас асоціюється з безпекою та комфортом. Це може бути реальний спогад або вигадка.

5) Подумайте, що ви відчуваєте в цьому місці? Уявіть/згадайте якомога більше деталей. – Побудьте там. Вберіть у себе спокій, комфорт, позитивні емоції, які пов’язані із цим місцем.

❤️ Пам’ятайте, все починається з нас! Турбота про себе – важлива складова психічного здоров’я.

 

«Ще 2 хвилинки і встаю!»

Порушення сну є нормальною реакцією на незвичні події. Але потрібно розуміти, що сон потужно впливає на якість нашого життя. Внесок в покращення якості Вашого сну – одна з найкращих речей, які Ви можете зробити для себе.

Пропонуємо розпочати вже сьогодні!

Ось деякі поради, які допоможуть відновити здоровий сон:

✔️ Виходьте на вечірню прогулянку.

✔️ Відкладіть всі гаджети (новини, листування, соц. мережі) за 2 години до сну.

✔️ Облаштуйте спальне місце (освітлення, зручність, безпека).

✔️ Останній прийом їжі повинен бути за 2 години до сну.

✔️ Складіть список турбот (занотуйте все, що вас турбує, на папері. Відкладіть список, щоб попрацювати над ним завтра).

✔️ Стежте за своїми думками – уявіть, що ви на пероні, а ваші думки, як потяги, що проїжджають повз. Не затримуйтесь на них, помічайте і відпускайте їх.

❤️ Турбота про себе означає знаходити час на заняття, які допоможуть Вам жити та покращити як фізичне, так і психічне здоров’я.

 

«А тепер відпочинок!» 🏖️

Для кожної людини, незалежно від поглядів, віку та способу життя, важливе створення безпечного простору та збереження власних кордонів.

 📅 Плануйте відпочинок

Надійний спосіб переконатися, що ви достатньо відпочиваєте, – планувати невеликі перерви. Вносити до щоденного розкладу хоча б кілька хвилин відпочинку.

Ось види відпочинку, які допоможуть переключитись:

  1. Емоційний: дихальні вправи, турбота про тварин, психотерапія.
  2. Творчий: хобі (рукоділля, музика, кіно, відвідування музеїв тощо).
  3. Психічний: прогулянка на природі, цифровий детокс (утримання від використання гаджетів: смартфонів, телевізорів, комп’ютерів, планшетів).
  4. Соціальний: час з родиною, друзями, нові знайомства, зустріч з коханою людиною.
  5. Фізичний: сон, масаж, спорт.

❤️ Пам’ятайте: ваше ментальне здоров’я важливе 24 години на добу і 365 днів на рік.

 

Позитивні емоції – запорука ментального здоровʼя!🍃

Зараз, в період постійних життєвих викликів і труднощів, важливо знайти способи, які допоможуть відчути радість, задоволення та наповненість. Один з таких способів – слухати музику🎶, виконуючі повсякденні справи.

Неврологічні дослідження показали, що прослуховування музики вивільняє нейрохімічні речовини, які впливають на функціонування мозку та психічне здоров’я:

✔ Дофамін: пов’язаний з задоволенням і центрами «винагороди».

✔ Серотонін: покращує імунітет.

Окситоцин: сприяє здатності комунікувати з іншими.

Ці гормони допомагають відчувати себе щасливішими, протидіють розвитку стресу.

 

Тож, виділіть 5 хвилин аби створити підбірку пісень, які Вам до вподоби. Подумайте, який із ваших щоденних ритуалів можуть супроводжуватися музикою, можливо це приготування ранкової кави☕, або дорога додому з роботи?

З турботою про Вас,  Олайнфарм!

 

Джерело: https://redcross.org.ua/news/2024/02/40667/

read more
ganna.gaskevychСпокійний розум в тривожний час. Турбота про ментальне здоров’я від Олайнфарм

РЕЗОЛЮЦІЯ ХІІ Ради експертів – спільного засідання Робочої групи з порушень ритму серця

на 19 Грудня, 2023

РЕЗОЛЮЦІЯ

ХІІ Ради експертів – спільного засідання

Робочої групи з порушень ритму серця

ГО «Всеукраїнська асоціація кардіологів України» і Президії

ГО «Всеукраїнська асоціація аритмологів України»

«Мистецтво прийняття обґрунтованих рішень»

4-5 жовтня 2023 р.

У Раді брали участь: проф. О.С. Сичов (Київ) – модератор, проф. І.П. Вакалюк (Івано-Франківськ), проф. М.В. Гребенник (Тернопіль), проф. М.М. Долженко (Київ),  проф. І.П. Катеренчук (Полтава), проф. Л.В. Распутіна (Вінниця)  проф. Н.М. Середюк (Івано-Франківськ), проф. В.К. Тащук (Чернівці), проф. В.Й. Целуйко (Харьків), д.мед.н. А.І. Витриховський (Івано-Франківськ), д.мед.н. О.І. Іркін (Київ), д.мед.н. М.М. Островський (Івано-Франківськ), д.мед.н. Р.В. Нестерак (Івано-Франківськ),  ст.н.с. О.М. Романова (Київ), к.біол.н Л.Л. Вавілова (Київ), к.мед.н. В.І. Паламарчук (Хмельницький), к.мед.н. І.Ф. Шумейко (Полтава), І.П. Біскуб (Луцьк), В.В. Бежан (Чернівці), В.В. Васильківський (Хмельницький), Л.Л. Верещук (Рівне), Ю.В. Волошко (Чернігів), О.В. Ільчишина, О.В. Качан (Рівне), В.С. Підлісна (Рівне), Р.В. Мороз (Ужгород), С.Д. Саламатін (Луцьк), Г.М. Сухомлин (Кропивницкий), В.М. Якимчук (Івано-Франківськ), Р.І. Яцишин (Івано-Франківськ).

Під час засідання Ради експертів у доповідях модераторів, виступах членів експертних груп та учасників ради розглядалися питання клінічної аритмології та електрофізіології, обговорювалися проблеми діагностики, лікування та попередження ускладнень порушень ритму серця. Підсумком експертної ради були доповнення до національних рекомендацій та протоколів, надані у вигляді висновків при розгляді питань.

Стратегія вибору антикоагулянту в пацієнтів із ФП з огляду на ефективність апіксабану в реальній клінічній практиці

В рамках засідання розглядали питання:

  1. Ефективність апіксабану в пацієнтів із ФП та різною коморбідністю.
  2. Баланс ефективності та безпеки апіксабану при ФП в пацієнтів молодшого віку.
  3. Прихильність до довготривалої антикоагулянтної терапії при ФП, акцент на апіксабан.

За результатами засідання прийнято:

  1. Коморбідна патологія та поліфармакотерапія у хворих з фібриляцією передсердь це підвищені ризики міжлікарської взаємодії, що несе за собою підвищений ризик ускладнень у вигляді порушення прихильності, збільшення кровотеч та, як наслідок, впиває на ефективність лікування фібриляції передсердь. Апіксабан має доведено кращу ефективність та безпечність застосування у пацієнтів з коморбідними станами та поліфармакотерапією в порівнянні з варфарином.
  2. Баланс ефективності та безпеки є безпрецендентним принципом вибору ПОАКа. Усі ПОАКи більш ефективні та безпечні ніж варфарин у всіх вікових групах. Апіксабан демонструє перевагу в обох показниках ефективності (зниження ризику інсульту та системної емболії) та безпеки (зниження ризику значущих кровотеч) в повноцінному дозуванні 5 мг в порівнянні з варфарином.
  3. Недотримання режиму терапії ПОАК асоціювалося з підвищенням ризику ішемічного інсульту та смерті протягом чотирьох років на 78 %, підвищенням ризику смерті з будь-якої причини на 232%. Апіксабан значно знижував частоту випадків припинення терапії порівняно з АВК.

 

Наукове обґрунтування вибору дози дабігатрану в пацієнтів із ФП як елемент пацієнт-орієнтованої стратегії

В рамках засідання розглядали питання:

  1. Як зменшити ризик ішемічного інсульту пацієнтам із ФП, про що свідчать результати досліджень? 2. Для якої вікової групи пацієнтів терапія дабігатраном забезпечує максимальні переваги щодо ефективності в профілактиці інсульту і з позицій зниження ризику кровотеч?
  2. Як зменшити ризики ВЧК та ШКТ кровотеч у пацієнтів із ФП, що потребують антикоагулянтної терапії?
  3. Який антикоагулянт має переваги в умовах підвищеного ризику екстрених випадків через можливість реверсивності?

За результатами засідання прийнято:

  1. Лише для дабігатрану в дозі 150 мг 2 рази на добу в рандомізованому клінічному дослідженні RE-LY доведена перевага над варфарином у зниженні ризику ішемічного інсульту на 24 %. Окрім того, рекомендації CHEST 2018 року зазначають, що для пацієнтів з високим ризиком інсульту (в анамнезі перенесли ішемічний інсульт/СЕ/TIA), бажано розглянути дабігатран 150 мг двічі на добу. Терапія дабігатраном 150 мг двічі на добу у вторинній профілактиці вірогідно знижує ризик інвалідизуючого/фатального інсульту на 28 %.
  2. За даними дослідження RE-LY, у пацієнтів із фібриляцією передсердь віком до 75 років дабігатран в дозі 150 мг двічі на добу має максимальні переваги порівняно з варфарином: знижує ризик інсульту/СЕ на 37%, ризик смерті від серцево-судинних захворювань на 26 %, ризик масивних кровотеч на 30 % та внутрішньочерепних кровотеч на 57%, та не підвищує ризик ШКТ кровотеч.
  3. При оцінці ризику кровотеч у пацієнтів з фібриляцією передсердь варто враховувати як фактори ризику, наведені в шкалі HAS-BLED, так і інші чинники відповідно до рекомендацій EHRA 2022р. Ризик кровотеч за шкалою HAS-BLED доцільно вказувати у клінічних діагнозах. У пацієнтів із високим ризиком кровотеч (HAS-BLED ≥ 3) у разі початку антикоагулянтної терапії або її відновлення після кровотеч, препаратом вибору може бути дабігатран у дозі 110 мг двічі на день згідно рекомендацій ESC 2020, CHEST та EHRA.
  4. Враховуючи наявність реверсанта для молекули дабігатрану, що доступний в Україні, в умовах підвищеного ризику екстрених випадків, дабігатран варто розглядати як пероральний антикоагулянт вибору для пацієнтів з ФП. Наявність доступного реверсанта ідаруцизумабу набуває особливого значення в умовах військового стану, коли виникає необхідність провести екстрене оперативне втручання або зупинити кровотечу. Окрім того, наявність реверсанта дає можливість пацієнтам з ФП, які лікуються дабігатраном, за необхідності провести тромболітичну терапію при інфаркті міокарда та ішемічному інсульті.

 

Нові напрямки застосування ривароксабану у 2023 році

В рамках засідання розглядали питання:

  1. Ривароксабан – 15 років досвіду використання.
  2. Нові дані щодо використання ривароксабану в пацієнтів із ФП та біологічними клапанами серця.
  3. Чому важливий оригінальний ПОАК?
  4. Прихильність та питання режиму використання ПОАК

За результатами засідання прийнято:

  1. RIVER перше і єдине рандомізоване дослідження, яке спеціально оцінювало ефективність та безпеку ривароксабану у пацієнтів з ФП (або тріпотінням передсердь) з біопротезами мітрального клапана. Дослідження RIVER довело не меншу ефективність ривароксабану щодо тромботичних подій за зіставного ризику кровотеч порівняно з варфарином. Ефект був постійним незалежно від етіології клапанної хвороби серця та ризику подій.
  2. Ривароксабан є виправданою альтернативою АВК у пацієнтів із ФП із біопротезом мітрального клапана, особливо після 8-12 тижнів після операції.
  3. Всі реєстраційні рандомізовані клінічні дослідження ПОАК проведені із використанням оригінальних препаратів. Саме для них було доведено ефективність та прийнятний профіль безпеки. При виборі антикоагулянта для профілактики інсульту у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь у першу чергу слід розглядати лікарські засоби, які безпосередньо досліджувалися у рандомізованих клінічних дослідженнях (брендові препарати).
  4. Аналізи застосування ПОАК у реальній практиці продовжують підтверджувати часте використання неадекватних дозувань та недостатню прихильність до лікування.
  5. Високий тромботичний та геморагічний ризики, також можуть бути пов’язані з недостатньою прихильністю до терапії.

 

Оцінка ефективності застосування препарату Едоксакорд у пацієнтів із тромбоутворенням

В рамках засідання розглядали питання:

  1. Досвід застосування едоксабану у світі.
  2. Результати клінічного дослідження «Оцінка ефективності застосування препарату Едоксакорд у пацієнтів із тромбоутворенням та/або сладжем лівого передсердя». Власний досвід застосування.
  3. Дані клінічного спостереження і лікування пацієнтів з тромбом у порожнині ЛШ.

За результатами засідання прийнято:

  1. Наймасштабніше дослідження ENGAGE TIMI-48, показало високодостовірні відмінності едоксабану від варфарину. Результати дозволяють зробити висновки – едоксабан демонструє оптимальний профіль безпеки у пацієнтів із НКФП, у пацієнтів із ІХС прийом едоксабану асоціюється зі зниженням частоти інфарктів міокарда, а також інсультів та епізодів системної тромбоемболії у порівнянні з варфарином. Мала кількість фармакологічної взаємодії зумовлює безпеку та ефективність його призначення поліморбідним пацієнтам, які отримують значну кількість лікарських препаратів.
  2. Проведення черезстравохідної ехокардіографії (ЧстЕхоКГ) дозволяє значно скоротити час перед відновленням СР та відокремити пацієнтів з дуже високим ризиком, яким потрібна довготривала антикоагулянтна терапія навіть при короткотривалих порушеннях ритму.
  3. Оцінка факторів тромбоемболічного ризику обов’язкова при тривалому і короткочасному порушенні ритму для попередження ускладнень і покращення результатів терапії. З 42 обстежених хворих з персистуючою/тривало персистуючою формою ФП виявлено тромб вушка ЛП у 34,7 % (17 пацієнтів) хворих. Із 17 пацієнтів у 11 були виявлені мобільні тромби вушка лівого передсердя, у 2 випадках великі мобільні тромби у порожнині ЛШ та тромби у ВЛП. Сладж 3-4+ у ВЛП спостерігався у 9  пацієнтів, причому у 33,3 % випадків він виявлявся одночасно с тромбами у ВЛП. Група хворих з тромбом відрізнялася від групи без тромбу вірогідно більшою тривалістю пароксизму ФП, більшими балами за шкалою ризику тромбоемболічних ускладнень CHA2DS2-VASc, старшим віком.
  4. У 54,5 % хворих протягом періоду гіпокоагуляції (28,1±10,7 діб) виявлено лізис тромбу, а у 33,3 % нівельовано феномен спонтанного контрастування 4+. Зникнення сладжу залежало від відновлення скоротливої здатності ВЛП згідно показників швидкості спорожнення ВЛП (ШСВЛП) (на початку дослідження – 16,2±3,7 см/с, при повторному обстеженні- 25,6 ±6,2 см/с).
  5. Необхідне подальше спостереження і лікування пацієнтів з тромбозом в порожнині ЛШ для аналізу впливу НОАК на перебіг захворювання у даної групи пацієнтів.

 

Флекаїнід (Ліксарит) при різних формах шлуночкових порушень ритму

В рамках засідання розглядали питання:

  1. Можливість застосування флекаїніду (Ліксариту) для зменшення навантаження шлуночкових екстрасистол та шлуночкових тахікардій у пацієнтів без структурних змін міокарда.
  2. Експериментально доведена доцільність використання флекаїніду (Ліксариту) при кардіопатії правого шлуночка, що була викликана фізичним навантаженням.
  3. Флекаїнід (Ліксарит) при екстраситоліндукованій аритмогенній кардіоміопатії.

За результатами засідання прийнято:

  1. Флекаїнід (Ліксарит) в дозі 100-200 мг\добу ефективний та безпечний для подавлення шлуночкових екстрасистол та шлуночкових тахікардій у пацієнтів без або з мінімальними структурними ураженнями серця.
  2. Флекаїнід (Ліксарит) безпечний та ефективний в експерименті зі шлуночковими аритміями викликаними фізичним навантаженням.
  3. Флекаїнід (Ліксарит) ефективний у пацієнтів з екстрасистол-індукованою аритмогенною кардіоміопатією правого шлуночка.

 

Лікування аритмій препаратом ІС класу етацизином

В рамках засідання розглядали питання:

  1. Сучасні підходи до ведення пацієнтів із ФП та збереження синусового ритму етацизином.
  2. Чи можливе використання етацизину для кардіоверсії?
  3. Застосування антиаритмічних препаратів ІС класу в лікуванні екстрасистолії.

За результатами засідання прийнято:

  1. Етацизин у вигляді монотерапії та у складі комбінованої терапії може застосовуватися на будь-якому етапі ведення пацієнтів з пароксизмальною/персистуючою формою фібриляції передсердь без вираженої структурної патології серця. Тривалість лікування може розглядатися на термін, який визначається клінічною потребою. Етацизин є ефективним у лікуванні пацієнтів з вагус-обумовленою формою ФП.
  2. Існує потреба проведення оглядових досліджень щодо можливості відновлення синусового ритму препаратом Етацизин.
  3. Етацизин доведено ефективний в лікуванні суправентрикулярних та шлуночкових екстрасистолій. Згідно проведених досліджень, ефективність Етацизину становить 97,4% в терапії суправентрикулярних екстрасистол та 88,2% в терапії шлуночкових.

 

Досвід застосування корвітину в запобіганні аритміям серця

В рамках засідання розглядали питання:

  1. Застосування корвітину при гострому інфаркті міокарда. Власний досвід.
  2. Експериментальні та клінічні дані щодо запобігання аритміям.
  3. Можливості сьогодення у використанні корвітину в різних клінічних ситуаціях.

За результатами засідання прийнято:

  1. Корвітин – препарат який довів свою ефективність та безпечність щодо впливу на запалення, фіброз та вплив на іонні канали при лікуванні фібриляції передсердь, але в експериментальних даних.
  2. Необхідно провести клінічні дослідження для оцінки ефективності та безпеки у хворих з порушеннями ритму серця в тому числі при ФП при прийомі корвітину.
  3. Корвітин зменшує розмір некрозу при ГІМ та попереджає ремоделювання ЛШ, що призводить до зменшення індукції ШТ та покращує виживання хворих.

 

Клінічний досвід використання неаритмічних препаратів з антиаритмічною активністю. Огляд клінічних випадків

В рамках засідання розглядали питання:

  1. Точки застосування та ефекти препарату Тиворель у пацієнтів з ІХС та порушеннями ритму серця.
  2. Огляд результатів клінічних спостережень з використання препарату Тиворель у кардіологічних пацієнтів.

За результатами засідання прийнято:

  1. Застосування фіксованої комбінації L-аргініну та L- карнітіну (препарат Тіворель) при ІХС є патогенетично обґрунтованим лікуванням для зменшення порушень метаболізму міокарду. Левокарнітін видаляє токсичні метаболіти ацетил-КоА з мітохондрій,  а L-аргінін зменшує негативний вплив оксидативного стресу на ендотелій коронарних судин, індукує утворення NO, відновлює функцію ендотелію.
  2. Практичне застосування препарату Тіворель у клінічній практиці, у хворих з ІХС достовірно зменшує кількість шлуночкових порушень ритму та знижує частоту виникнення AV блокад.
  3. До базової терапії хворих на  ІХС рекомендовано додавати фіксовану комбінацію L-аргініну та L – карнітіну (препарат Тіворель) для корекції ендотеліальної дисфункції і запобігання розвитку порушень ритму серця

 

Ранолазин у лікуванні хворих з ІХС та аритміями

В рамках засідання розглядали питання:

  1. Проблема підвищення ефективності терапії хворих із хронічною ІХС і ФП.
  2. Додаткова антиаритмічна терапія в умовах ішемії: роль ранолазину?

За результатами засідання прийнято:

  1. Ранолазин – єдиний представник класу селективних блокаторів пізнього потоку натрієвих каналів для лікування стенокардії з додатковими антиаритмічними властивостями, що зумовлені антиішемічним ефектом.
  2. Електрофізіологічні ефекти ранолазину в умовах ішемії міокарду пов’язані з впливом на піковий та пізній поток натрію і ректифікаційного калієвого потоку, що забезпечує антифібриляторний ефект без явних проаритмогенних властивостей.
  3. У пацієнтів з ІХС та пароксизмами фібриляції передсердь додавання ранолазину до аміодарону скорочує час та підвищує ймовірність відновлення синусового ритму.
  4. Тривалий прийом ранолазину пацієнтами зі стабільною стенокардією знижує ризик появи фібриляції передсердь.
  5. Застосування ранолазину протипоказано в комбінації з антиаритмічними препаратами класів IA і III за класифікацією Вольфганга-Вільямса (за винятком аміодарону).

 

Журнал Аритмологія №4 (48) 2023 ISSN 2309-8872, стор.6-10

 

 

read more
ganna.gaskevychРЕЗОЛЮЦІЯ ХІІ Ради експертів – спільного засідання Робочої групи з порушень ритму серця

АНТИАРИТМІЧНІ ПРЕПАРАТИ IC КЛАСУ: УСВІДОМЛЕНИЙ ВИБІР

на 5 Грудня, 2023

Огляд

АНТИАРИТМІЧНІ ПРЕПАРАТИ IC КЛАСУ: УСВІДОМЛЕНИЙ ВИБІР

Наталія Сидорова

Українська військово-медична академія, вул. Князів Острозьких, 45/1, корпус 33, Київ, 01015, УКРАЇНА

synn.kiev@gmail.com

Редактор: Оскарс Калейс

У статті наведено дані про найпоширеніші антиаритмічні препарати IC підкласу: пропафенон, флекаїнід та препарат, який виробляють у Латвії, – етацизин. Визначено особливості та пріоритетні напрямки застосування кожного з цих препаратів. Проведено критичний аналіз результатів досліджень Cardiac Arrhythmia Suppression Trials (CAST)-I і CAST-II та запропоновано шляхи подальшого вивчення антиаритмічних препаратів IC підкласу в контексті сучасних стратегій лікування. Результати досліджень CAST-I і CAST-II слід інтерпретувати з урахуванням гетерогенності антиаритмічних препаратів ІС підкласу та того факту, що серед препаратів цього підкласу, які нині зареєстровані та дозволені до застосування в Україні, в дослідженні CAST-I досліджували лише флекаїнід, а в дослідженні CAST-II – жоден із цих препаратів. Етацизин займає особливу позицію як перспективний препарат, особливо ефективний у лікуванні вагус-індукованих порушень серцевого ритму, з невеликою кількістю протипоказань і взаємодій з іншими препаратами порівняно з пропафеноном і флекаїнідом. Незважаючи на багаторічне застосування в низці країн, цей препарат залишається «невидимим» для дослідників у всьому світі через обмежену кількість міжнародних досліджень. Авторка звертає увагу на необхідність переоцінки антиаритмічних препаратів із застарілою доказовою базою, в деяких випадках досить обмеженою, та планування нових експериментальних досліджень для з’ясування можливості препаратів ІС підкласу впливати на нові фармакологічні мішені в аритмології, а також масштабних добре спланованих досліджень безпеки та ефективності антиаритмічних препаратів ІС підкласу в реальній сучасній клінічній практиці.

Ключові слова: антиаритмічна терапія, етацизин, флекаїнід, пропафенон, аритмії.

 

ВСТУП

Серцеві аритмії та їх лікування завжди є приводом для особливої обережності не лише лікарів-терапевтів, але й кардіологів, що пов’язано з можливими побічними ефектами антиаритмічних препаратів (ААП), зокрема І класу. Метою цієї статті є висвітлення сучасного стану проблеми ААП ІС підкласу, які застосовують в Україні, виявлення прогалин у розумінні їхньої ефективності та безпеки з точки зору нових стратегій лікування в кардіології та фармакологічних мішеней в аритмології, а також пошук перспективних напрямів їх подальшого вивчення для забезпечення сучасної доказової бази їх застосування, що може вплинути на формування рекомендацій настанов у майбутньому.

ДОСЛІДЖЕННЯ CAST-I ТА CAST-II: ЧИ ДІЙСНО ЇХ РЕЗУЛЬТАТИ Є ПЕРЕКОНЛИВИМИ?

Не останню роль у настороженому ставленні лікарів до ААП ІС підкласу відіграли результати досліджень Cardiac Arrhythmia Suppression Trials (CAST)-I та CAST-II, після яких навіть виокремили «пре-CAST еру» та «пост-CAST еру» (Moroz and Lipnitskiy, 2006). Однак слід підкреслити, що результати цих досліджень, опубліковані понад 30 років тому, потребують певного критичного осмислення з огляду на те, що за чинними настановами препарати, залучені до цих досліджень, за винятком флекаїніду, не застосовують у клінічній практиці (принаймні в Україні), на відміну від ААП, які не розглядали в цих дослідженнях, але які були змушені взяти на себе тягар і обмеження цих результатів. Тому, щоб відновити справедливість, слід детально розглянути результати досліджень CAST-I і CAST-II.

Метою дослідження CAST-I була оцінка безпеки ААП ІС підкласу енакаїніду, флекаїніду та морацизину в пацієнтів після інфаркту міокарда (ІМ) з безсимптомними або помірно симптоматичними шлуночковими аритміями (The CAST Investigators, 1989).

Критеріями включення в це багатоцентрове рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження були:

  • термін від 6 днів до 2 років після ІМ;
  • наявність даних холтерівського моніторування електрокардіограми (ЕКГ) протягом щонайменше 18 годин;
  • наявність в середньому 6 передчасних деполяризацій шлуночків на годину;
  • фракція викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ) менше 55% для пацієнтів, які перенесли ІМ протягом 90 днів до включення в дослідження, або менше 40% для тих, хто переніс ІМ у період від 90 днів до 2 років тому.

Критеріями невключення були наявність тяжких симптоматичних шлуночкових аритмій (з симптомами, які призводять до втрати працездатності, синкопе або пресинкопе) або ≥ 15 послідовних передчасних шлуночкових деполяризацій з частотою 120 за 1 хв.

У першій фазі дослідження ААП призначали для виявлення осіб, у яких ектопічні шлуночкові скорочення ефективно пригнічувалися, і яким згодом було призначено прийом ААП або відповідного плацебо (фаза відкритого титрування дози). Основною кінцевою точкою була аритмічна смерть або зупинка серця.

На основі даних станом на 30 березня 1989 року 2309 пацієнтів увійшли у фазу відкритого титрування дози в дослідженні CAST-I, ефективного пригнічення шлуночкової аритмії було досягнуто у 1727 пацієнтів, яких згодом було рандомізовано для отримання засліпленої терапії:

  • 1455 осіб отримували енкаїніду 35-50 мг тричі на добу або флекаїніду 100-150 мг двічі на добу (n = 730), або плацебо (n = 725). Результати представлені для обох препаратів разом, оскільки «дослідження не було спрямоване на виявлення індивідуальних відмінностей між цими двома препаратами» (The CAST Investigators, 1989);
  • 272 особи отримували морацизин або плацебо. Результати цієї частини дослідження не були опубліковані у зв’язку з рішенням Комітету з моніторингу даних дослідження CAST про продовження спостереження за цим препаратом.

Аналіз основних характеристик пацієнтів, включених у дослідження CAST-I, звертає увагу на відносно тривалий часовий інтервал після ІМ, що, на нашу думку, могло вплинути на результати, та значну кількість препаратів (окрім ААП), які призначали учасникам дослідження. Найчастіше (36,0-40,0%) пацієнти отримували більше п’яти препаратів, включаючи ті, які взаємодіють з ААП ІС підкласу або можуть мати власний проаритмогенний потенціал. Наприклад, 21,2% пацієнтів додатково отримували дигоксин до енкаїніду/флекаїніду.

Попередній звіт дослідження CAST-I показав, що протягом середнього 10-місячного періоду подальшого спостереження як загальна смертність, так і неаритмічна смерть або зупинка серця ставалися рідше в групі плацебо порівняно з групою пацієнтів, які отримували енкаїнід або флекаїнід (The CAST Investigators, 1989). Загальна смертність у пацієнтів, які отримували енакаїнід або флекаїнід, становила 7,7%, а в групі плацебо – 3,0% (відносний ризик (ВР): 2,5; 95% довірчий інтервал (ДІ), 1,6-4,5), смертність від аритмії та нелетальної зупинки серця: 4,5 і 1,2% відповідно (ВР: 3,6; 95% ДІ, 1,7-8,5). Однак, враховуючи дизайн дослідження та передумови включення в нього пацієнтів, ці препарати продемонстрували свою антиаритмічну дію, а їх застосування достовірно зменшило загальну кількість передчасних шлуночкових деполяризацій.

Загальний висновок дослідження CAST-I був таким: «Ні енкаїнід, ні флекаїнід не слід застосовувати для лікування пацієнтів з безсимптомною або малосимптомною шлуночковою аритмією після ІМ, навіть незважаючи на те, що ці препарати можуть бути ефективними на початковому етапі для пригнічення шлуночкової аритмії. Чи поширюються ці результати на інших пацієнтів, які можуть бути кандидатами на антиаритмічну терапію, невідомо» (The CAST Investigators, 1989).

У квітні 1989 року Рада з моніторингу даних дослідження CAST рекомендувала припинити подальші дослідження енкаїніду та флекаїніду через значно вищу смертність у групі пацієнтів, які отримували такі препарати. У цей період у дослідженні CAST-I уже було обстежено 320 пацієнтів у групі «морацизин проти плацебо» і виявлено позитивну тенденцію до зниження смертності в групі лікування активним препаратом, що зумовило продовження вивчення морацизину в дослідженні CAST-II.

Дизайн дослідження CAST-II був сфокусований на пацієнтах, у яких антиаритмічна терапія ААП ІС підкласу може бути більш ефективною. З цієї причини дизайн дослідження CAST-I був змінений – період включення пацієнтів після ІМ був скорочений до 90 днів, ФВ ЛШ була обмежена діапазоном ≤ 40%, були невключені пацієнти зі шлуночковою тахікардією тривалістю ≥ 30 с, а також було дозволено збільшувати дозу морацизину до 900 мг/добу, якщо це необхідно для досягнення адекватного пригнічення аритмії (зменшення передчасних деполяризацій шлуночків щонайменше на 80% або щонайменше на 90% випадків нестабільної шлуночкової тахікардії) (The CAST II Investigators, 1992).

Автори дослідження планували провести його у два етапи: короткостроковий (n = 2200) до 1 січня 1992 року та довгостроковий (n = 2100) до 1 квітня 1994 року.

У липні 1991 року Рада з моніторингу даних дослідження CAST рекомендувала достроково припинити дослідження CAST-II на короткостроковому етапі з двох причин (The CAST II Investigators, 1992):

  • дані двотижневого дослідження низьких доз морацизину (200 мг тричі на добу) виявили вищу смертність у групі лікування активним препаратом порівняно з групою плацебо (17 випадків порівняно з трьома випадками, нескоригований р < 0,001, скоригований р < 0,02, ВР: 5,6; 95% ДІ, 1,7-19,1);
  • імовірність позитивних результатів довготривалої фази дослідження була низькою.

Важливо підкреслити, що 14 з 17 смертей у групі морацизину в цій короткостроковій фазі дослідження CAST-II були пов’язані з аритміями. Однак, у довгостроковій частині дослідження групи плацебо та морацизину суттєво не відрізнялися за кількістю випадків смерті або зупинки серця через аритмії (42 проти 49 випадків відповідно, р = 0,40), але нелетальні побічні ефекти були частішими в групі морацизину порівняно з групою плацебо (двосторонній р = 0,03). Висновок дослідження CAST-II, як і у випадку з ААП, які вивчали в дослідженні CAST-I (флекаїнід і енкаїнід), свідчить про те, що застосування морацизину для пригнічення безсимптомних або помірно симптоматичних передчасних шлуночкових деполяризацій з метою зниження смертності у хворих з ІМ видається не тільки неефективним, але навіть шкідливим (The CAST II Investigators, 1992).

Так, і дослідження CAST-I, і дослідження CAST-II були присвячені вивченню впливу на виживаність пацієнтів з ІМ лише трьох ААП ІС підкласу – енекаїніду та флекаїніду в комбінованій групі (обидва є похідними бензаміду), а також морацизину (похідне фенотіазину). Причини та механізми підвищення смертності від аритмій і загальної смертності у пацієнтів з ІМ в анамнезі, які отримували індексовані ААП ІС підкласу, на сьогодні не встановлені (ймовірно, за рахунок проаритмогенного ефекту), хоча ці препарати справлялися зі своїм основним завданням – зменшували кількість передчасних шлуночкових деполяризацій.

Як дослідження CAST-I, так і дослідження CAST-II не оцінювали широко застосовувані нині ААП ІС підкласу пропафенон та етацизин, а обмеження на їх застосування були результатом екстраполяції результатів, отриманих для флекаїніду, енекаїніду та морацизину. Цікаво, що останній, як і етацизин, був розроблений у СРСР, а ліцензія на виробництво морацизину була продана компанії «Дюпон» (DuPont) наприкінці 1970-х років (Chazov and Golicin, 2010). Морацизин почали вивчати та застосовувати в США, де він отримав назву в Міжнародній номенклатурі непатентованих назв лікарських засобів
(https://extranet.who.int/tools/inn_global_data_hub/INN_Hub.php?code=aSJINNINNINNnLZGWZTN6U9m/mIGQmjgcr4bGOmyIopoeAkH6Vlspz0qA65JTwZ4OF4qrGxc). Історію не змінити, але було б цікаво подивитися на результати рандомізованих контрольованих досліджень, якби вони включали сучасні ААП ІС підкласу (наприклад, пропафенон та етацизин).

Слід зазначити, що дослідження CAST-I і CAST-II проводили в той час, коли інші стратегії (хірургічна реваскуляризація) та препарати, які зараз застосовують у пацієнтів з ішемічною хворобою серця, тільки починали використовувати та вони були обмежено доступними, а знання про патофізіологію інфаркту міокарда були неповними. Крім того, деякі з сучасних підходів до лікування мають прямі та опосередковані антиаритмічні ефекти та сприяють більшій виживаності таких пацієнтів: бета-блокатори, блокатори ренін-ангіотензинової системи, статини, антитромбоцитарна/антикоагулянтна терапія та ін. (Lei et al., 2018; Сидорова, 2021). Таким чином, їх взаємодія з ААП ІС підкласу може бути як важливою, так і корисною, і потребує нових досліджень.

Так, дослідження CAST-I і CAST-II (проведені понад 30 років тому) не повною мірою відповідають сучасній клінічній практиці, їх результати ґрунтуються на вивченні препаратів, які, за винятком флекаїніду, нині не застосовують у більшості країн, а обмеження, накладені на підставі цих результатів, стосуються всього ІС підкласу. Слід також враховувати, що сучасна практика ведення хворих як у гострому періоді ІМ, так і в постінфарктному періоді суттєво відрізняється порівняно з періодом 1980-х років, а більшість нових підходів до ведення хворих мають сприятливий ефект у профілактиці аритмій та прогнозі таких хворих. Наведені вище висновки обґрунтовують початок дискусії про необхідність нового етапу у вивченні ААП ІС підкласу як з точки зору загальної характеристики цього класу препаратів, які застосовують сьогодні, так і уточнення їхніх індивідуальних особливостей.

МІСЦЕ ААП ІС ПІДКЛАСУ В СУЧАСНІЙ АРИТМОЛОГІЇ

Місце ААП ІС підкласу в сучасній аритмології регламентується чинними настановами. У лікуванні фібриляції передсердь (ФП) ці ААП (пропафенон і флекаїнід) є варіантами для фармакологічної кардіоверсії ФП, яка нещодавно виникла, за винятком пацієнтів з нещодавно перенесеним гострим коронарним синдромом або тяжкою серцевою недостатністю (клас I, рівень A), для полегшення електричної кардіоверсії у пацієнтів з ФП (клас IIa, рівень B), як стратегія «таблетка в кишені» в окремих пацієнтів з рідкісною ФП і ФП, яка нещодавно виникла, без тяжкої структурної або ішемічної хвороби серця (клас IIa, рівень B), а також для довготривалої терапії як стратегія контролю ритму в пацієнтів з ФП без дисфункції ЛШ та структурної хвороби серця (значна гіпертрофія ЛШ або ішемія міокарда (клас I, рівень A) (Hindricks et al., 2021). Також пропафенон і флекаїнід рекомендовані Європейським товариством кардіологів (ESC) як варіант терапії фокальної передсердної тахікардії (клас IIb, рівень C для гострої терапії, клас IIa, рівень C для хронічної терапії) та атріовентрикулярної реципрокної тахікардії внаслідок явних або прихованих додаткових провідних шляхів (клас IIa, рівень B для гострої терапії антидромного типу, клас IIb, рівень B для хронічної терапії) (Brugada et al., 2020). Цей підклас ААП також рекомендований при декількох шлуночкових аритміях, але обов’язковою умовою для такого призначення залишається відсутність тяжких структурних захворювань серця: гемодинамічно переносима стійка мономорфна шлуночкова тахікардія (флекаїнід, клас IIb, рівень С), у симптоматичних пацієнтів з ідіопатичною шлуночковою тахікардією, передчасними шлуночковими комплексами з вихідного тракту правого шлуночка або лівого пучка (флекаїнід, якщо катетерна абляція недоступна, клас IIa, рівень B), у симптоматичних пацієнтів з ідіопатичною шлуночковою тахікардією, передчасними шлуночковими комплексами іншого походження (флекаїнід, клас IIa, рівень C) (Zeppenfeld et al., 2022). Українські національні настанови в галузі аритмології майже не відрізняються, але етацизин також рекомендований пацієнтам з вагус-опосередкованою формою ФП за відсутності тяжких структурних захворювань серця (Kovalenko et al., 2021).

Сучасні обмеження для призначення ААП ІС підкласу розроблені на основі результатів досліджень CAST-I та CAST-II. У рекомендаціях товариства ESC 2020 року з діагностики та лікування ФП, розроблених у співпраці з Європейською асоціацією кардіо-торакальної хірургії, для двох ААП ІС підкласу (флекаїнід та пропафенон) зазначено кілька протипоказань: серйозні захворювання печінки, серйозні захворювання нирок (кліренс креатиніну < 35 мл/хв/1,72 м2); ішемічна хвороба серця, знижена ФВ ЛШ, порушення серцевої провідності та значна гіпертрофія ЛШ (Hindricks et al., 2021), що відповідає іншим настановам товариства ESC (Brugada et al., 2020; Zeppenfeld et al., 2022).

Слід зазначити, що деякі дослідження підкреслюють позитивний вплив ААП ІС підкласу на перебіг ФП. Наприклад, De Vos et al. (2012) досліджували вплив різних конфаундерів, включаючи ААП, на прогресування ФП (перехід від пароксизмальної до персистуючої/постійної форми ФП) і виявили, що застосування ААП ІС підкласу асоціюється з меншим прогресуванням ФП протягом першого року (p < 0,0013). Важливо підкреслити, що інші ААП (ІА підклас, бетаблокатори, крім соталолу, соталол, ІІІ клас, блокатори кальцієвих каналів) не показали такого вражаючого покращення природного перебігу цього клінічного стану протягом досліджуваного періоду, а серцеві глікозиди навіть асоціювалися з достовірно частішим прогресуванням ФП, тому дослідники визнали ААП ІС підкласу досить корисним і перспективним варіантом лікування ФП (Shukla and Curtis, 2014). Такі результати можна пояснити більш тяжким клінічним станом пацієнтів, які отримували серцеві глікозиди, і більш легким – у пацієнтів, які отримували ААП ІС підкласу, але це є підставою для вивчення сучасних ААП ІС підкласу в сучасній клінічній практиці.

Крім того, перелік доступних у практиці ААП ІС підкласу змінився з кінця ХХ століття, а їх порівняльні дослідження майже відсутні, хоча ААП ІС підкласу відрізняються не тільки доказовою базою. До того ж, сьогодні переглядають підходи до класифікації ААП. Наприклад, існує модернізована класифікація (Lei et al., 2018), яку для зручності можна було б назвати Модифікованою «Оксфордською» (за місцем афіліації провідних дослідників) і яка потенційно може замінити класифікацію V. Williams 1970 року (Williams, 1970), до якої пізніше було додано клас блокаторів повільних кальцієвих каналів (Singh, 1972), а клас І було розділено на три підкласи (Harrison, 1985).

Модифікована «Оксфордська» класифікація, яка також базується на принципах класів/підкласів, має значний потенціал на перспективу (Lei et al., 2018). Він визначає конкретні мішені антиаритмічної терапії, зокрема ті, які раніше не розглядали, а також ААП, які можуть впливати на ці мішені. Такий підхід відкриває можливості для розробки нових препаратів, а також переоцінки «нових» ефектів «старих» ААП, які вже активно застосовують у реальній клінічній практиці (Sydorova, 2021).

Згідно з модифікованою «Оксфордською» класифікацією, до ААП І класу, як і раніше, відносять блокатори серцевих Na+-каналів Nav1.5, але розуміння цього процесу змінилося (Lei et al., 2018). У цій класифікації суттєво відрізняються за своїми властивостями не тільки ААП І класу, але й IC підклас ААП (табл. 1).

Особливості електрофізіологічної дії та додаткові ефекти забезпечили препаратам цього підкласу дещо інший спектр дії (табл. 2). Аналіз даних щодо основних характеристик ААП ІС підкласу (табл. 2) показує, що серед препаратів цієї групи, представлених на ринку України, найоптимальніші параметри має етацизин. Це стосується взаємодії з препаратами інших груп, меншої кількості протипоказань, додаткових до загальних для цієї групи ААП (фактично лише прийом інгібіторів МАО та вживання алкоголю), меншого за кількістю та вираженістю переліку побічних ефектів. Важливо, що період напіввиведення препарату з крові становить 2,5 години (пропафенон – до 32 годин, флекаїнід – 20 годин), що робить цей препарат більш зручним для роботи у разі виникнення проаритмогенного ефекту.

 

Таблиця 1. Особливості електрофізіологічних властивостей ААП ІС підкласу

ААП ІС підкласу Блокада Na+-каналів Основний електрофізіологічний ефект Додаткові ефекти Клас за MOК
Етацизин Тривала блокада Na+-каналів з внутрішньої та зовнішньої сторони мембрани клітини міокарда Зменшення швидкості підвищення АТ: зменшення амплітуди та уповільнення процесів інактивації та реактивації швидкого потоку Na+ без впливу на потенціал спокою.

Подовження тривалості періодів рефрактерності передсердь і АВВ.

Уповільнення швидкості підвищення ПД у передсердних і шлуночкових волокнах Пуркіньє та додаткових провідних шляхах збудження по АВВ і пучку Кента

Впливає на повільні

Са2+-канали мембран.

Для цього препарату описаний помірний ваголітичний ефект

Ic, IIc(?), IVa(?)
Флекаїнід Виражене пригнічення швидких Na+-каналів серця (повільне зв’язування з каналами та дисоціація від них) Диференційований вплив на тривалість змін біоелектричного потенціалу м’язів шлуночків (майже не впливає) та волокон Пуркіньє (зменшує тривалість) Слабко пригнічує повільні Са2+-канали міокарда (у високих концентраціях) Ic, IVb
Пропафенон Зменшення швидкого вхідного струму зі зменшенням швидкості деполяризації Подовження проведення імпульсу через передсердя, АВВ, переважно через провідну систему Гіса-Пуркіньє.

Пригнічення проведення імпульсу по додаткових провідних шляхах (синдром WPW) внаслідок подовження періоду рефрактерності або блокади шляху проведення як в антеградному, так і в ретроградному напрямках. Зниження спонтанної збудливості внаслідок підвищення порогу чутливості міокарда зі зниженням електричної збудливості міокарда в результаті підвищення порогу фібриляції шлуночків

Помірна бета-блокуюча активність Ic, IIa, IVb

 

МОК – модифікована «Оксфордська» класифікація, ПД – потенціал дії, АВВ – атріовентрикулярний вузол

Таблиця 2. Особливості клінічного застосування ААП ІС підкласу на основі інструкції з застосування лікарського засобу*

Параметр Етацизин Пропафенон Флекаїнід
Показання Надшлуночкові аритмії: передчасні деполяризації, надшлуночкова та АВВ тахікардія (особливо за наявності додаткових провідних шляхів); пароксизмальна форма ФП
Шлуночкова тахікардія, передчасна деполяризація шлуночків Шлуночкова аритмія без уточнення Шлуночкові аритмії високого ступеня тяжкості, які загрожують життю
Фармакокінетика / фармакодинаміка
Cmax, год 2,5-3 2-3 4
T1/2, год 2,5 2-10 (швидкі метаболізатори)

10-32 (повільні метаболізатори)

20
Частота прийому на добу 2-3 3 2
Участь у метаболізмі ізоферменту CYP2D6, наявність поліморфізму гена Не описано Поліморфізм присутній Поліморфізм присутній
Вплив на тривалість інтервалів ЕКГ
P Рідко подовжує Трохи подовжує Не описано
PR Рідко подовжує Трохи подовжує Може подовжувати
QRS Рідко подовжує Трохи подовжує Може подовжувати
QT При QT > 400 мс – застосовувати з обережністю, > 500 мс – відмінити Зазвичай не змінюється Трохи подовжує
Взаємодія з іншими ААП
Бета-блокатори Рекомендується одночасне застосування для зменшення потенційного проаритмічного ефекту З великою обережністю З обережністю через побічні інотропні ефекти
Аміодарон Можливе одночасне застосування з обережністю
Дигоксин Можливе одночасне застосування з обережністю (ризик підвищення концентрації дигоксину)
Варфарин Рекомендовано зменшити дозу варфарину
Інгібітори моноаміноксидази (МАО) Протипоказано
Алкоголь Протипоказано
CYP2D6, CYP1A2 та CYP 3A4 (кетоконазол, циметидин, хінідин, еритроміцин, грейпфрутовий сік тощо) Підвищення концентрації пропафенону в сироватці крові
Рифампіцин Підвищений ризик проаритмогенного ефекту
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (флуоксетин, пароксетин) Підвищення концентрації пропафенону в сироватці крові Підвищення концентрації флекаїніду в сироватці крові
Мізоластин, терфенадин Підвищений ризик проаритмогенного ефекту (шлуночкова аритмія)
Ритонавір, лопінавір, індинавір Протипоказано з ритонавіром Підвищений ризик проаритмогенного ефекту (шлуночкова аритмія). Підвищення концентрації флекаїніду в сироватці крові
Фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін Прискорюють виведення флекаїніду на 30%
Нейролептики (клозапін) Підвищений ризик проаритмогенного ефекту
Хінін Підвищення концентрації флекаїніду в сироватці крові
Протигрибкові препарати (тербінафін) Підвищення концентрації флекаїніду в сироватці крові

Таблиця 2. (Продовження)

Параметр Етацизин Пропафенон Флекаїнід
Циметидин Підвищення концентрації флекаїніду в сироватці крові на 30%
Протипоказання
Спільні для всіх ААП ІС підкласу Підвищена чутливість до компонентів препарату, тяжкі структурні захворювання серця, тяжкі порушення провідності, тяжкі порушення функції печінки та нирок, одночасне застосування інших ААП І класу, тяжкі електролітні порушення (гіпо- та гіперкаліємія, гіпомагніємія)
Індивідуальні Прийом інгібіторів МАО, вживання алкоголю

З обережністю при закритокутовій глаукомі, доброякісній гіперплазії передміхурової залози

Тяжкі обструктивні захворювання легень Синдром Бругада Прийом ритонавіру Міастенія гравіс Синдром Бругада.

Безсимптомна шлуночкова аритмія або легкі симптоми шлуночкової аритмії

Побічні реакції
Запаморочення.

Порушення акомодації (на початку лікування). Головний біль. Легка сонливість. Дисбаланс при ходьбі або після різких рухів головою.

Диплопія

Агранулоцитоз, який вимагає контролю рівня лейкоцитів протягом перших 4-6 тижнів. Вовчакоподібний синдром. Зниження кількості сперматозоїдів, рівня фолікулостимулюючого гормону та тестостерону.

Через бета-блокуючий ефект – необхідна обережність у пацієнтів з бронхіальною астмою та обструктивними захворюваннями легень

Зниження кількості еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів.

Збільшення кількості антинуклеарних антитіл.

Підвищення рівня печінкових ферментів.

Запаморочення, галюцинації, депресія, сплутаність свідомості, тривожність, амнезія, безсоння, парестезія, атаксія, гіпоастезія, гіпергідроз, тремор, припливи, сонливість, головний біль, периферична нейропатія, судоми, дискінезія.

Задишка, пневмоніт, легеневий фіброз, інтерстиціальна хвороба легень.

Алергічний дерматит, включаючи висип, алопецію, кропив’янку, реакцію фоточутливості.

Астенія, втомлюваність, гарячка.

Набряк

______________

Примітка: АВВ – атріовентрикулярний вузол

* Ми використовували українські інструкції для проіндексованих препаратів, представлені на сайті МОЗ України (останній доступ – 16 січня 2023 р.)

 

 

МІСЦЕ ЕТАЦИЗИНУ В СУЧАСНІЙ АРИТМОЛОГІЇ

В Україні етацизин, представлений ААП виробництва Латвії, протягом десятиліть залишається найпопулярнішим і найчастіше призначуваним ААП ІС підкласу. Так, за актуальними даними, наданими компанією «Проксіма Рісьорч» (Proxima Research) (https://proximaresearch.com) на наш запит, у 2021 році в Україні було продано 145756 упаковок препарату, тоді як загальна кількість проданих за цей час упаковок препаратів, які містять пропафенон (різних виробників), склала 111414 упаковок, найменш популярним залишається флекаїнід (усіх виробників) – 43119 упаковок, проданих у 2021 році (дані не опубліковані). Слід зазначити, що спостерігається зростання популярності як ААП ІС підкласу загалом (з 2008 по 2021 рік збільшення кількості проданих упаковок на рік у понад 3,5 рази), так і етацизину (за той самий період збільшення продажів упаковок у 2,38 рази). Це свідчить про високий попит на ААП ІС підкласу, включаючи етацизин. Попри те, що пропафенон, включаючи флекаїнід, є єдиними ААП ІС підкласу, яких згадують у європейських та світових настановах, етацизин залишається найпопулярнішим вибором серед ААП ІС підкласу в Україні.

Клінічна ефективність етацизину вивчалася переважно в останні два десятиліття ХХ століття, здебільшого в невеликих неконтрольованих дослідженнях без процедури засліплення.

Ефективність етацизину в лікуванні рецидивуючої стійкої шлуночкової тахікардії у пацієнтів з ішемічною хворобою серця була встановлена в невеликому естонському дослідженні, проведеному Kaik et al (1992). У їхньому дослідженні лише в однієї особи з 26, які отримували етацизин, рецидив шлуночкової тахікардії спостерігався протягом періоду спостереження (середній показник 16,5, діапазон 3-22 місяці). Також було виявлено, що серед пацієнтів з рецидивуючою стійкою шлуночковою тахікардією, які були виділені в досить гетерогенну групу з різними клінічними станами (від відсутності встановленого серцевого захворювання до гіпертрофічної кардіоміопатії, але без ішемічної хвороби серця), 50% мали рецидиви стійкої шлуночкової тахікардії, незважаючи на лікування етацизином. Цікаво, що дозування етацизину в цьому дослідженні було високим і не є прийнятним сьогодні (200-400 мг/добу).

Деякі останні дослідження, проведені переважно в країнах, які не входять до ЄС, були невеликими за обсягом, а їхні результати були опубліковані в журналах, «невидимих» для більшості відомих наукометричних баз або бази PubMed, що робить цю доказову базу етацизину також «невидимою» для дослідників з усього світу. В одному з досліджень ефективність препарату була продемонстрована в усуненні аритмій у 71,3% випадків загалом, передчасних деполяризацій шлуночків у 78,9% випадків, переривання ФП у 61,7% випадків і підтримці синусового ритму після переривання ФП у 58,4% випадків (Hrebenyk and Masliy, 2017). Volkov and Strona (2008) виявили зменшення кількості шлуночкових аритмій (на 28-78%) у 82,8% пацієнтів зі стабільною стенокардією, які отримували етацизину 150 мг/добу, з частотою проаритмогенних ефектів – 9,4%. В іншому дослідженні встановлено, що кількість передчасних шлуночкових і надшлуночкових деполяризацій зменшилася на 75 і 68% відповідно у пацієнтів похилого віку зі стабільною ішемічною хворобою серця, у яких таке лікування не виявило ознак симпатолітичної або кардіодепресивної дії, а також значного впливу на тривалість інтервалу QT на ЕКГ (Lishnevskaja and Papuga, 2007).

Одним із найбільших досліджень була оцінка ефективності та безпеки етацизину в пацієнтів з різними аритміями, проведена Sychev et al. (2016) в Україні. У цьому дослідженні взяли участь 182 пацієнти без серйозних структурних захворювань серця – ішемічна хвороба серця була діагностована у 53% пацієнтів, артеріальна гіпертензія – у 59% випадків, міокардіофіброз – у 47% випадків. При оцінці впливу етацизину на ФП було відзначено збільшення інтервалу між епізодами ФП в середньому з 4,0 ± 1,2 дня до 12,0 ± 0,7 дня після шести місяців терапії. Тривалість кожного епізоду ФП зменшилася на 58% вже в перший місяць терапії етацизином. Крім того, дослідження показало здатність етацизину зменшувати кількість передчасних надшлуночкових деполяризацій (на 96,9% через один місяць і на 97,4% через шість місяців терапії) та кількість передчасних шлуночкових деполяризацій (на 78,5 і 88,2% відповідно) (Sychov et al., 2016).

Нова хвиля інтересу до етацизину розпочалася у зв’язку з появою нових фармакологічних мішеней та універсальністю препарату в лікуванні як надшлуночкових, так і шлуночкових аритмій. Період «невидимості» етацизину для світу, схоже, добігає кінця. Зокрема, два дослідження, проведені в Ризькому університеті Страдіня в Латвії (Sokolova et al., 2021a; 2021b), продемонстрували щонайменше не меншу ефективність та безпеку етацизину порівняно з пропафеноном. На жаль, ці результати були опубліковані як тези наукової зустрічі та потребують додаткової інформації про дизайн дослідження та особливості досліджуваної популяції.

Ще одна перспективна публікація була зроблена у 2021 році Kokina et al. У цьому дослідженні 112 пацієнтам з ФП успішно виконали електричну кардіоверсію та призначил ААП ІС підкласу або III класу для підтримки синусового ритму. Дослідники також оцінювали ефективність окремо для аміодарону та етацизину, як найпоширеніших представників кожного з обраних класів ААП. Слід зазначити, що пацієнти з групи етацизину мали ішемічну хворобу серця в 44,8% випадків, ІМ в анамнезі в 10,3% випадків, черезшкірні коронарні втручання в анамнезі в 10,3% випадків і хронічну серцеву недостатність в 69,0% випадків. Не було виявлено статистично значущої різниці в показниках підтримки синусового ритму між групами пацієнтів, які отримували аміодарон або етацизин протягом періоду подальшого спостереження в дослідженні (75,0% для групи аміодарону проти 79,3% для групи етацизину через 1 місяць терапії, р = 0,650; 68,8% проти 65,5% відповідно через три місяці терапії, р = 0,757; 64,1% проти 58,6% відповідно через шість місяців терапії, р = 0,616).
Згідно з вражаючими результатами цього дослідження (також проведеного в Латвії), «…якщо немає протипоказань, етацизин, одночасно з бета-блокатором, можна застосовувати як таку ж ефективну альтернативу аміодарону, який має несприятливі наслідки для здоров’я» у пацієнтів з ФП високого ризику після електричної кардіоверсії (Kokina et al., 2021).

Дещо фантастичним підходом до визначення характеристик та особливостей «старих» препаратів, поряд з визначенням їхнього впливу на сучасні антиаритмічні мішені, є новий напрямок досліджень – вивчення фармакокінетики та фармакодинаміки в умовах, наближених до космічного польоту. Цікаво, що одним фз перших ААП ІС підкласу, який вивчали в цьому плані, був етацизин, який аналізували в дослідженні разом із представниками інших класів – верапамілом і пропранололом (Polyakov et al., 2020).

Безперечно, доказова база етацизину сьогодні потребує великої та ретельної роботи, включаючи експериментальні дослідження для уточнення здатності цього препарату впливати на нові фармакологічні мішені з метою пояснення його особливих ефектів (ваголітичний ефект, описаний у низці невеликих досліджень). Однак цей ААП заслуговує на увагу дослідників.

ВИСНОВКИ

З огляду на вищезазначене, ААП ІС підкласу мають загальні показання до застосування – шлуночкові та надшлуночкові аритмії (передчасні деполяризації, надшлуночкова тахікардія, атріовентрикулярна вузлова тахікардія та пароксизмальна форма ФП) у пацієнтів без тяжких структурних захворювань серця. Однак ці препарати є досить різними та відрізняються один від одного як представники інших груп лікарських засобів (бета-блокатори, блокатори ренін-ангіотензинової системи тощо), незважаючи на те, що мають спільні класові ознаки. У реальній клінічній практиці слід враховувати ці диференційні ознаки, що зробить призначення ААП ІС підкласу і безпечнішим, і ефективнішим (табл. 3).

Вивчення ефективності лікарських засобів – це безперервний процес, який не тільки призводить до вилучення безперечно шкідливих засобів, але й дозволяє розкрити потенціал препаратів, які були позбавлені можливості бути вивченими в широкомасштабних дослідженнях, у тому числі деяких ААп з ІС підкласу, в нових терапевтичних умовах, з новими ресурсами для вибору найкращої стратегії лікування конкретного пацієнта. Нові добре сплановані дослідження, проведені в сучасній клінічній практиці зі включенням ААП ІС підкласу, які нині застосовують, можуть дати можливість по-новому поглянути на їхні можливості, уточнити та виявити нові ефекти чи підтвердити попередні обмеження.

 

Таблиця 3. Вибір ААП ІС підкласу в реальній клінічній практиці

Фактор, який слід враховувати Етацизин Пропафенон Флекаїнід
Вік пацієнта, років 18+ 18-70 (у людей похилого віку з обережністю, у чоловіків середнього віку з обережністю через ризик можливого негативного впливу на репродуктивну функцію) 12-70 (в похилому віці з обережністю)
Вагітність, лактація Не рекомендується Не протипоказаний, але слід призначати з обережністю У період вагітності – тільки в крайньому випадку, у період годування груддю – припинити прийом
Стан вегетативної нервової системи пацієнта Гіперактивація парасимпатичної нервової системи (?) Гіперактивація симпатичної нервової системи Не має значення
Вживання алкоголю Заборонено Не має значення Не має значення
Вплив споживання їжі Не впливає Не впливає Значний вплив
Початок дії Швидкий Швидкий Відстрочений (до 4 год)
Тривалість дії Відносно коротка Тривала Тривала
Взаємодія з лікарськими засобами Лише з інгібіторами МАО та алкоголем Помірна кількість Велика кількість

 

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

Brugada, J., Katritsis, D. G., Arbelo, E., Arribas, F., Bax, J. J., Blomström- Lundqvist, C., Calkins, H., Corrado, D., Deftereos, S. G., Diller, G.-P., et al. (2020). ESC Scientific Document Group, 2019 ESC Guidelines for the management of patients with supraventricular tachycardia. The Task Force for the management of patients with supraventricular tachycardia of the European Society of Cardiology (ESC): Developed in collaboration with the Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Eur. Heart J., 41 (5), 655-720. doi.org/10.1093/eurheartj/ehz467.

Chazov, E. I., Golicin, S. P. (eds.) (2010). Guide to cardiac arrhythmias [Чазов, Е.И., Голицин, С.П. (ред.) Руководство по нарушению ритма сердца]. ГЭОТАР [GEOTAR], Moscow. 416 pp. (російською).

De Vos, C. B, Breithardt, G., Camm, A. J., Dorian, P., Kowey, P. R., Le Heuzey, J. Y., Naditch-Brûlé, L., Prystowsky, E. N., Schwartz, P. J., Torp-Pedersen, C., et al. (2012). Progression of atrial fibrillation in the REgistry on Cardiac rhythm disORDers assessing the control of Atrial Fibrillation cohort: Clinical correlates and the effect of rhythm-control therapy. Amer. Heart J., 163 (5), 887-893. DOI: 10.1016/j.ahj.2012.02.015.

Harrison, D. C. (1985). Antiarrhythmic drug classification: New science and practical applications. Amer. J. Cardiol., 56, 185-187.

DOI: 10.1016/0002-9149(85)90591-0

Hindricks, G., Potpara, T., Dagres, N., Arbelo, E., Bax, J. J., Blomström- Lundqvist, C., Boriani, G., Castella, M., Dan, G.-A., Dilaveris, P. E., et al. (2021). 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur. Heart J., 42 (5), 373-498. doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa612.

Hrebenyk, M. V., Masliy, S. M. (2017). Clinical experience of pharmacotherapy of arrhythmias: Focus on ethacizine — effectiveness and safety profile [Гребеник, M. В., Маслій, С. M. Клінічний досвід фармако-тepaпії аритмій: фокус на етацизин – ефективність i профіль безпечності]. Укр. Кард. Журнал [Ukr. Card. J.], No. 6, 96-103 (українською)

Kaik, J., Kaik, V., Kiitam, M. (1992). Antiarrhythmic efficacy of ethacizine assessed by programmed electrical stimulation in patients with ventricular tachycardia. Pacing Clin. Electrophysiol., 15, 2134-2137. doi.org/10.1111/j.1540-8159.1992.tb03036.x.

Kokina, B., Strēlnieks, A., PupkeviČa, I., Jubele, K., Vikmane, M., Sakne, S., Sokolova, E., Urtāne, I., Lejnieks, A., Kalējs, O. (2021). Sinus rhythm maintenance after electrical cardioversion for atrial fibrillation in high-risk patients — comparative efficacy of antiarrhythmic medications. Proc. Latvian Acad. Sci. Section B, 75 (1), 32-39.

doi.org/10.2478/prolas-2021-0006.

Kovalenko, V. M., Lutay, M. I., Sirenko, Y. M., Sychov, O. S. (eds.) (2021). Cardiovascular Diseases. Classification, Standards of Diagnosis and Treatment [Коваленко, В.М., Лутай, M.I., Сіренко, Ю.М., Сичов, О.С. (ред). Серцево-судинні захворювання. Класифікація, стандарти діагностики та лікування]. МОРІОН [MORION]. Kyiv, pp. 153–273 (українською).

Lei, M., Wu, L., Terrar, D. A, Huang, C. L-H. (2018). Modernized classification of cardiac antiarrhythmic drugs. Circulation, 138 (17), 1879-1896. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035455

Lishnevskaja, V. Ju., Papuga, M. S. (2007). Ethacizine in the correction of ventricular arrhythmias in elderly patients with coronary heart disease [Лишневская, В. Ю., Папуга, М. С. Этацизин в коррекции желудочковых нарушений ритма у больных ишемической болезнью сердца пожилого возраста]. Укр. Тер. Журнал [Ukr. Ther. J.], No. 7, 87-90 (російською).

Moroz, V. M., Lipnitskiy, T. N. (2006). Experimental modeling of pathogenetic mechanisms of sudden death in the treatment of patients with sodium channel blockers [Мороз, В. М., Липницкий, Т. Н. Экспериментальное моделирование патогенетических механизмов внезапной смерти в лечении больных блокаторами натриевых каналов]. Российский кардиол. журнал [Russian J. Cardiol.], 3, 67–70 (російською).

Polyakov, A. V., Svistunov, A. A., Kondratenko, S. N., Kovachevich, I. V., Repenkova, L. G., Savelyeva, M. I., Kukes, V. G. (2020) Peculiarities of pharmacokinetics and bioavailability of some cardiovascular drugs under conditions of antiorthostatic hypokinesia. Bull. Exp. Biol. Med., 168 (4), 465-469. DOI: 10.1007/s10517-020-04732-w.

Singh, B. N. (1972). A fourth class of anti-dysrhythmic action? Effect of verapamil on ouabain toxicity, on atrial and ventricular intracellular potentials, and on other features of cardiac function. Cadiovasc. Res., 6, 109–119. DOI: 10.1093/cvr/6.2.109.

Sokolova, E., Ofrosimova, P., Rudzitis, A., Kalejs, O. (2021a). Exercise stress test in patient with persistent form of atrial fibrillation receiving treatment with Class Ic antiarrhythmic drugs after sinus rhythm restoration. In: International Research Conference on Medical and Health Care Sciences: Knowledge for use in Practice 2021. 24-26 March 2021, Rīga, Latvia. Rīga Stradiņš University, Rīga, 134. https://science.rsu.lv/en/publica- tions/exercise-stress-test-in-patient-with-persistent-form-of-atrial-fi (accessed 16.01.2023).

Sokolova, E., Strelnieks, A., Kokina, B., Rudzitis, A., Lejnieks, A., Kalejs, O. (2021b). Inotropic function of myocardium in patients with persistent form of atrial fibrillation receiving antiarrhythmic drugs class Ic. In: International Research Conference on Medical and Health Care Sciences: Knowledge for use in Practice 2021. 24-26 March 2021, Rīga, Latvia. Rīga Stradiņš University, Rīga, 138. https://science.rsu.lv/en/publica- tions/inotropic-function-of-myocardium-in-patients-with-persistent-form (accessed 16 .01.2023).

Shukla, A., Curtis, A. B. (2014) Avoiding permanent atrial fibrillation: Treatment approaches to prevent disease progression. Vasc. Health Risk Manag., 10, 1-12. DOI: 10.2147/VHRM.S49334.

Sychev, O. S., Romanova, E. N., Sribnaja, O. V. (2016). The results of the clinical study “Evaluation of the efficacy and safety of the drug ethacizine in patients with arrhythmias without severe organic heart disease” [Сычев, О. С., Романова, Е. Н., Срибная, О. В. Результаты клинического исследования «Оценка эффективности и безопасности препарата этацизин у больных с нарушением ритма без выраженной органической патологии сердца»]. Аритмологія [Arrhythmology], 3 (19),2-11(російською).

Sydorova, N. M. (2021). Antiarrhythmic drug classification updates: The King’s Gambit for researchers and practitioners? Analytical literature review [Сидорова, H. M. Оновлення класифікації антиаритмічних засобів: королівский гамбіт для дослідників та практиків? Аналітичний огляд літератури]. Cyчacнi аспекти військової медицини [Current aspects of military medicine], 28 (1), 214—235.

DOI.org/10.32751/2310-4910-2021-28-2-18 (українською).

The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators (1989). Effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction. New Engl. J. Med., 321 (6), 406–412. doi: 10.1056/NEJM198908103210629.

The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II (CAST) Investigators (1992). Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II Investigators. Effect of the antiarrhythmic agent moricizine on survival after myocardial infarction. New Engl. J. Med., 327 (4), 227-233.

DOI: 10.1056/NEJM199207233270403.

Volkov, V. I., Strona V. I. (2008). Dose-dependent and gender features of the action of ethacizine in patients with coronary artery disease with ventricular arrhythmias. [Волков, В. И., Строна, В. И. Дозозависимые и гендерные особенности действия этацизина у больных ИБС с желудочковыми нарушениями сердечного ритма]. Укр. Тер. Журнал [Ukr. Ther. Journal], 4, 36–41 (російською).

Williams, V. E. M. (1970). Classification of anti-arrhythmic drugs. In: Symposium on Cardiac Arrhythmias. Sandfte, E., Flensted-Jensen, E., Olesen, K. H. (eds.). AB ASTRA, Sodertalje, Sweden, pp. 449 472.

Zeppenfeld, K., Tfelt-Hansen, J., de Riva, M., Winkel, B. G., Behr, E. R., Blom, N. A., Charron, F., Corrado, D., Dagres, N., de Chillou, C., et al. (2022). ESC Scientific Document Group, 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: Developed by the task force for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by the Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Eur. Heart J., 43 (40), 3997-4126. DOI.org/10.1093/eurheartj/ehac262.

 

 

Отримано 31 березня 2022 р.

Прийнято в остаточній редакції 23 січня 2023 р.

ПРАЦІ ЛАТВІЙСЬКОЇ АКАДЕМІЇ НАУК. Секція B,

Том 77 (2023), № 2 (743), с. 83-91.

ЦІО: 10.2478/prolas-2023-0012

read more
ganna.gaskevychАНТИАРИТМІЧНІ ПРЕПАРАТИ IC КЛАСУ: УСВІДОМЛЕНИЙ ВИБІР

Фенкарол у боротьбі з алергією: запитання та відповіді

на 19 Серпня, 2023

Різноманітні експериментальні та клінічні дослідження переконливо доводять ключову роль гістаміну в розвитку різних алергічних захворювань (респіраторних, дерматологічних, гастроентерологічних), що зумовило синтез протиалергічних засобів, які наразі відомі як антигістамінні препарати (АГП) завдяки своїй здатності блокувати гістамінові рецептори 1 типу (Н1-рецептори). Серед значної кількості АГП на окрему увагу заслуговують хінуклідинові похідні, а саме хіфенадин, який на фармацевтичному ринку представляє компанія «Олайнфарм» під торговою назвою Фенкарол.

 

? Які ключові фармакокінетичні характеристики Фенкаролу?

– Хіфенадин (Фенкарол) швидко всмоктується в шлунково-кишковому тракті; вже через 30 хв виявляється в тканинах організму, тому клінічний ефект під час застосування Фенкаролу розвивається через 40-60 хв після перорального прийому, що надає змогу швидко оцінити динаміку симптоматики, за потреби – своєчасно відкоригувати добову дозу препарату. Фенкарол метаболізується в печінці, але його трансформація відбувається без участі ізоферменту CYP3А4 цитохрому Р450, тому хіфенадин не має значних міжлікарських взаємодій, характеризується високим профілем безпеки. Хімічна інертність Фенкаролу надає можливість призначати його пацієнтам із супутньою патологією, які приймають інші фармакологічні препарати [3]. Додаткова перевага хіфенадину (Фенкарол) – тривалий період напіввиведення: основна частка препарату та його метаболітів (44%) виводиться із сечею протягом 48 год і ще 1% упродовж подальших 48 год [3]. Така особливість обумовлює тривале збереження клінічного ефекту навіть після закінчення прийому препарату [2, 3].

 

? АГП І покоління мають значну кількість побічних дій, у т. ч. характеризуються достатньо високим снодійним ефектом. Якою мірою виражений седативний ефект Фенкаролу?

– Застосування АГП (особливо препаратів І покоління) супроводжується розвитком т. зв. седативного ефекту: спостерігається гнітючий вплив на центральну нервову систему, включаючи погіршення пам’яті, когнітивної та психомоторної функції, здатності обробляти інформацію. За своїми фармакологічними характеристиками Фенкарол позбавлений снодійної та седативної дії: його низька ліпофільність обумовлює мінімальну ймовірність подолання гематоенцефалічного бар’єра, а також пригнічення активності центральної нервової системи, що автоматично переводить хіфенадин до АГП ІІ покоління [2, 3]. Відсутність седативного ефекту дозволяє призначати Фенкарол особам, робота яких потребує підвищеної концентрації уваги та швидкої психомоторної реакції при керуванні автотранспортом або обслуговуванні рухомих механізмів [2, 3]. Крім того, прийом Фенкаролу не супроводжується виникненням сухості слизових оболонок порожнини рота, носа, горла, розладами сечовипускання, погіршенням зору [2, 3].

 

? Застосування АГП може супроводжуватися появою аритмії, навіть небезпечної для життя шлункової аритмії за типом піруету. Саме через таку побічну дію із фармацевтичного ринку знято деякі АГП ІІ покоління (терфенадин та астемізол). Яким є кардіологічний профіль безпеки хіфенадину (Фенкарол)?

– На відміну від інших АГП Фенкарол повністю позбавлений кардіотоксичної (проаритмогенної) дії; він має помірний протиаритмогенний вплив. В експериментальних роботах констатовано антиаритмічний ефект Фенкаролу при адреналінових, строфантинових, хлоридкальцієвих аритміях, нейрогенній фібриляції передсердь [12]; у клінічній практиці доведено його здатність нівелювати тахіаритмію в дорослих пацієнтів із коронарною та некоронарною патологією, а також у дітей із частою ідіопатичною екстрасистолією [11]. Механізм антиаритмічної дії Фенкаролу ще остаточно не вивчено, але його пов’язують із протизапальною та кардіопротекторною активністю [11]. Побічні реакції на тлі прийому Фенкаролу майже відсутні: він подовжує інтервал QT у межах нормативного діапазону, не чинить кардіодепресивної дії, тому його застосування визнано безпечнішим порівняно з кордароном [1, 6, 11].

 

? Які переваги хіфенадину (Фенкаролу) при при лікуванні пацієнтів з алергічним ринітом (АР)?

– Згідно з настановою ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma, 2019), терапію першої лінії АР визнано АГП без седативної дії [5]; це робить доцільним застосування Фенкаролу за сезонного та цілорічного АР через наявність у хіфенадину протиалергійної, протизапальної та протиексудативної дії. Доведено, що призначення Фенкаролу хворим на хронічний АР дозволяє досягти хороших та відмінних результатів лікування у 87% хворих: уже на 9-10-ту добу терапії спостерігається нівелювання всіх клінічних ознак АР [10]. Прийом Фенкаролу дозволяє припинити застосування судинозвужувальних препаратів уже на 10-й день лікування [10]. Додавання Фенкаролу до схеми лікування хворих на АР із супутньою бронхіальною астмою супроводжується зниженням кількості нападів ядухи та потреби в застосуванні β2-агоністів короткої дії [9].

 

? Які переваги застосування Фенкаролу при дерматологічних проявах алергії?

– Завдяки своїй тривалій протисвербіжній дії, антиексудативним і протизапальним властивостям Фенкарол ефективно знижує явища ліхенізації, везикуляції, еритеми, мокнуття шкіри в хворих на кропив’янку й атопічний дерматит [4, 5]. Згідно з результатами вітчизняного клінічного випробування, призначення Фенкаролу хворим на хронічну кропив’янку сприяло швидшому нівелюванню дерматологічних (інтенсивність свербежу, поширеність та вираженість шкірних висипів) і загальних (порушення сну) проявів цієї патології порівняно з левоцетиризином [7].

 

? Чи здатен Фенкарол зменшувати системні та місцеві алергічні реакції, що виникають унаслідок харчової алергії, укусів комах?

– Результати клінічних досліджень дозволяють стверджувати, що застосування Фенкаролу в хворих із харчовою алергією супроводжується хорошою терапевтичною ефективністю і повним зникненням симптомів захворювання в 79% [10], причому ефективність хіфенадину в нівелюванні явищ харчової алергії перевищує таку лоратадину на 20% [10]. Застосування Фенкаролу при укусах комах дозволяє швидко зменшити інтенсивність свербежу, знизити локальний набряк і запалення [10].

 

? З якого віку можна призначати хіфенадин (Фенкарол) дітям? Чи можливе його використання в осіб похилого віку?

– Високий профіль безпеки, відсутність взаємодії з іншими ліками дозволяє призначати Фенкарол дорослим і літнім особам із різноманітними супутніми захворюваннями, а також дітям. Дозування Фенкаролу залежить від віку пацієнтів: від 3 до 7 років призначають по 10 г 2 р/добу, від 7 до 12 років – по 10-15 мг 2-3 р/добу, дітям віком >12 років – по 25 мг 2-3 р/добу, дорослим і літнім – по 25-50 мг 2-4 р/добу [2, 3].

 

Фенкарол – АГП ІІ покоління із швидким початком дії – широко використовується для нівелювання ознак АР, атопічного дерматиту, харчової алергії, подразнень при укусах комах у дітей віком від 3 років, дорослих і літніх осіб завдяки антигістамінній, протизапальній та протиексудативній дії, відсутності седативного й кардіотоксичного ефектів.

 

Підготувала Тетяна Можина

 

Література

  1. Balykova L., Leonid M., Oleg S. et al. The antiarrhythmic efficacy of H1 – histamine receptor blocker quifenadine in children with frequent EXTRASYSTOLEs. Archives of Disease in Childhood 2021; 106: A77.
  2. https://www.rceth.by/NDfiles/instr/5239_01_06_11_16_s.pdf.
  3. https://www.vidal.ru/drugs/phencarol__43436.
  4. Kaspruk N. & Batranovska S. (2023). Features of diagnostic search and experience in the treatment of chronic urticaria in obese patients with pulmonary pathology. INTERNATIONAL JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY (Ukraine), 19 (2), 89-93. https://doi.org/10.22141/2224-0721.19.2.2023.1251.
  5. Klimek L., Bachert C., Pfaar O. ARIA guideline 2019: treatment of allergic rhinitis in the German health system. Allergol Select. 2019 Dec 30; 3 (1): 22-50. doi: 10.5414/ALX02120E.
  6. Makarov L., Balykova L., Soldatova O., Komolyatova V., Serebruany V. The antiarrhythmic properties of quifenadine, H1-histamine receptor blocker in children with premature beats: a randomized controlled pilot trial. Am J Ther. 2010 Jul-Aug; 17 (4): 396-401. doi: 10.1097/MJT.0b013e3181a86987.
  7. Зайков С.В. Эффективность Фенкарола в лечении обострений хронической крапивницы.
  8. Лусс Л.В.. Выбор антигистаминных препаратов в лечении аллергических и псевдоаллергических реакций. Астма та алергія , № 1-2, 2010.
  9. Моногарова н.е. Опыт применения препарата Фенкарол в лечении комбинированной патологии — астмы и аллергического ринита. Новости медицины и фармации,
  10. Презентація.
  11. Солдатова О.Н. Опыт применения Фенкарола при экстрасистолии у детей. Детские болезни сердца и сосудов, No 1, 2009.
  12. Яковлев Г.М. Антиаритмические свойства Н1-гистаминовых рецепторов фенкарола в эксперименте. Фармакол. и токсикол., Т. 54, No 5. С. 25-27.

 

read more
ganna.gaskevychФенкарол у боротьбі з алергією: запитання та відповіді