АНТИАРИТМІЧНІ ПРЕПАРАТИ IC КЛАСУ: УСВІДОМЛЕНИЙ ВИБІР

Огляд

АНТИАРИТМІЧНІ ПРЕПАРАТИ IC КЛАСУ: УСВІДОМЛЕНИЙ ВИБІР

Наталія Сидорова

Українська військово-медична академія, вул. Князів Острозьких, 45/1, корпус 33, Київ, 01015, УКРАЇНА

synn.kiev@gmail.com

Редактор: Оскарс Калейс

У статті наведено дані про найпоширеніші антиаритмічні препарати IC підкласу: пропафенон, флекаїнід та препарат, який виробляють у Латвії, – етацизин. Визначено особливості та пріоритетні напрямки застосування кожного з цих препаратів. Проведено критичний аналіз результатів досліджень Cardiac Arrhythmia Suppression Trials (CAST)-I і CAST-II та запропоновано шляхи подальшого вивчення антиаритмічних препаратів IC підкласу в контексті сучасних стратегій лікування. Результати досліджень CAST-I і CAST-II слід інтерпретувати з урахуванням гетерогенності антиаритмічних препаратів ІС підкласу та того факту, що серед препаратів цього підкласу, які нині зареєстровані та дозволені до застосування в Україні, в дослідженні CAST-I досліджували лише флекаїнід, а в дослідженні CAST-II – жоден із цих препаратів. Етацизин займає особливу позицію як перспективний препарат, особливо ефективний у лікуванні вагус-індукованих порушень серцевого ритму, з невеликою кількістю протипоказань і взаємодій з іншими препаратами порівняно з пропафеноном і флекаїнідом. Незважаючи на багаторічне застосування в низці країн, цей препарат залишається «невидимим» для дослідників у всьому світі через обмежену кількість міжнародних досліджень. Авторка звертає увагу на необхідність переоцінки антиаритмічних препаратів із застарілою доказовою базою, в деяких випадках досить обмеженою, та планування нових експериментальних досліджень для з’ясування можливості препаратів ІС підкласу впливати на нові фармакологічні мішені в аритмології, а також масштабних добре спланованих досліджень безпеки та ефективності антиаритмічних препаратів ІС підкласу в реальній сучасній клінічній практиці.

Ключові слова: антиаритмічна терапія, етацизин, флекаїнід, пропафенон, аритмії.

 

ВСТУП

Серцеві аритмії та їх лікування завжди є приводом для особливої обережності не лише лікарів-терапевтів, але й кардіологів, що пов’язано з можливими побічними ефектами антиаритмічних препаратів (ААП), зокрема І класу. Метою цієї статті є висвітлення сучасного стану проблеми ААП ІС підкласу, які застосовують в Україні, виявлення прогалин у розумінні їхньої ефективності та безпеки з точки зору нових стратегій лікування в кардіології та фармакологічних мішеней в аритмології, а також пошук перспективних напрямів їх подальшого вивчення для забезпечення сучасної доказової бази їх застосування, що може вплинути на формування рекомендацій настанов у майбутньому.

ДОСЛІДЖЕННЯ CAST-I ТА CAST-II: ЧИ ДІЙСНО ЇХ РЕЗУЛЬТАТИ Є ПЕРЕКОНЛИВИМИ?

Не останню роль у настороженому ставленні лікарів до ААП ІС підкласу відіграли результати досліджень Cardiac Arrhythmia Suppression Trials (CAST)-I та CAST-II, після яких навіть виокремили «пре-CAST еру» та «пост-CAST еру» (Moroz and Lipnitskiy, 2006). Однак слід підкреслити, що результати цих досліджень, опубліковані понад 30 років тому, потребують певного критичного осмислення з огляду на те, що за чинними настановами препарати, залучені до цих досліджень, за винятком флекаїніду, не застосовують у клінічній практиці (принаймні в Україні), на відміну від ААП, які не розглядали в цих дослідженнях, але які були змушені взяти на себе тягар і обмеження цих результатів. Тому, щоб відновити справедливість, слід детально розглянути результати досліджень CAST-I і CAST-II.

Метою дослідження CAST-I була оцінка безпеки ААП ІС підкласу енакаїніду, флекаїніду та морацизину в пацієнтів після інфаркту міокарда (ІМ) з безсимптомними або помірно симптоматичними шлуночковими аритміями (The CAST Investigators, 1989).

Критеріями включення в це багатоцентрове рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження були:

• термін від 6 днів до 2 років після ІМ;
• наявність даних холтерівського моніторування електрокардіограми (ЕКГ) протягом щонайменше 18 годин;
• наявність в середньому 6 передчасних деполяризацій шлуночків на годину;
• фракція викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ) менше 55% для пацієнтів, які перенесли ІМ протягом 90 днів до включення в дослідження, або менше 40% для тих, хто переніс ІМ у період від 90 днів до 2 років тому.

Критеріями невключення були наявність тяжких симптоматичних шлуночкових аритмій (з симптомами, які призводять до втрати працездатності, синкопе або пресинкопе) або ≥ 15 послідовних передчасних шлуночкових деполяризацій з частотою 120 за 1 хв.

У першій фазі дослідження ААП призначали для виявлення осіб, у яких ектопічні шлуночкові скорочення ефективно пригнічувалися, і яким згодом було призначено прийом ААП або відповідного плацебо (фаза відкритого титрування дози). Основною кінцевою точкою була аритмічна смерть або зупинка серця.

На основі даних станом на 30 березня 1989 року 2309 пацієнтів увійшли у фазу відкритого титрування дози в дослідженні CAST-I, ефективного пригнічення шлуночкової аритмії було досягнуто у 1727 пацієнтів, яких згодом було рандомізовано для отримання засліпленої терапії:

• 1455 осіб отримували енкаїніду 35-50 мг тричі на добу або флекаїніду 100-150 мг двічі на добу (n = 730), або плацебо (n = 725). Результати представлені для обох препаратів разом, оскільки «дослідження не було спрямоване на виявлення індивідуальних відмінностей між цими двома препаратами» (The CAST Investigators, 1989);
• 272 особи отримували морацизин або плацебо. Результати цієї частини дослідження не були опубліковані у зв’язку з рішенням Комітету з моніторингу даних дослідження CAST про продовження спостереження за цим препаратом.

Аналіз основних характеристик пацієнтів, включених у дослідження CAST-I, звертає увагу на відносно тривалий часовий інтервал після ІМ, що, на нашу думку, могло вплинути на результати, та значну кількість препаратів (окрім ААП), які призначали учасникам дослідження. Найчастіше (36,0-40,0%) пацієнти отримували більше п’яти препаратів, включаючи ті, які взаємодіють з ААП ІС підкласу або можуть мати власний проаритмогенний потенціал. Наприклад, 21,2% пацієнтів додатково отримували дигоксин до енкаїніду/флекаїніду.

Попередній звіт дослідження CAST-I показав, що протягом середнього 10-місячного періоду подальшого спостереження як загальна смертність, так і неаритмічна смерть або зупинка серця ставалися рідше в групі плацебо порівняно з групою пацієнтів, які отримували енкаїнід або флекаїнід (The CAST Investigators, 1989). Загальна смертність у пацієнтів, які отримували енакаїнід або флекаїнід, становила 7,7%, а в групі плацебо – 3,0% (відносний ризик (ВР): 2,5; 95% довірчий інтервал (ДІ), 1,6-4,5), смертність від аритмії та нелетальної зупинки серця: 4,5 і 1,2% відповідно (ВР: 3,6; 95% ДІ, 1,7-8,5). Однак, враховуючи дизайн дослідження та передумови включення в нього пацієнтів, ці препарати продемонстрували свою антиаритмічну дію, а їх застосування достовірно зменшило загальну кількість передчасних шлуночкових деполяризацій.

Загальний висновок дослідження CAST-I був таким: «Ні енкаїнід, ні флекаїнід не слід застосовувати для лікування пацієнтів з безсимптомною або малосимптомною шлуночковою аритмією після ІМ, навіть незважаючи на те, що ці препарати можуть бути ефективними на початковому етапі для пригнічення шлуночкової аритмії. Чи поширюються ці результати на інших пацієнтів, які можуть бути кандидатами на антиаритмічну терапію, невідомо» (The CAST Investigators, 1989).

У квітні 1989 року Рада з моніторингу даних дослідження CAST рекомендувала припинити подальші дослідження енкаїніду та флекаїніду через значно вищу смертність у групі пацієнтів, які отримували такі препарати. У цей період у дослідженні CAST-I уже було обстежено 320 пацієнтів у групі «морацизин проти плацебо» і виявлено позитивну тенденцію до зниження смертності в групі лікування активним препаратом, що зумовило продовження вивчення морацизину в дослідженні CAST-II.

Дизайн дослідження CAST-II був сфокусований на пацієнтах, у яких антиаритмічна терапія ААП ІС підкласу може бути більш ефективною. З цієї причини дизайн дослідження CAST-I був змінений – період включення пацієнтів після ІМ був скорочений до 90 днів, ФВ ЛШ була обмежена діапазоном ≤ 40%, були невключені пацієнти зі шлуночковою тахікардією тривалістю ≥ 30 с, а також було дозволено збільшувати дозу морацизину до 900 мг/добу, якщо це необхідно для досягнення адекватного пригнічення аритмії (зменшення передчасних деполяризацій шлуночків щонайменше на 80% або щонайменше на 90% випадків нестабільної шлуночкової тахікардії) (The CAST II Investigators, 1992).

Автори дослідження планували провести його у два етапи: короткостроковий (n = 2200) до 1 січня 1992 року та довгостроковий (n = 2100) до 1 квітня 1994 року.

У липні 1991 року Рада з моніторингу даних дослідження CAST рекомендувала достроково припинити дослідження CAST-II на короткостроковому етапі з двох причин (The CAST II Investigators, 1992):

• дані двотижневого дослідження низьких доз морацизину (200 мг тричі на добу) виявили вищу смертність у групі лікування активним препаратом порівняно з групою плацебо (17 випадків порівняно з трьома випадками, нескоригований р < 0,001, скоригований р < 0,02, ВР: 5,6; 95% ДІ, 1,7-19,1);
• імовірність позитивних результатів довготривалої фази дослідження була низькою.

Важливо підкреслити, що 14 з 17 смертей у групі морацизину в цій короткостроковій фазі дослідження CAST-II були пов’язані з аритміями. Однак, у довгостроковій частині дослідження групи плацебо та морацизину суттєво не відрізнялися за кількістю випадків смерті або зупинки серця через аритмії (42 проти 49 випадків відповідно, р = 0,40), але нелетальні побічні ефекти були частішими в групі морацизину порівняно з групою плацебо (двосторонній р = 0,03). Висновок дослідження CAST-II, як і у випадку з ААП, які вивчали в дослідженні CAST-I (флекаїнід і енкаїнід), свідчить про те, що застосування морацизину для пригнічення безсимптомних або помірно симптоматичних передчасних шлуночкових деполяризацій з метою зниження смертності у хворих з ІМ видається не тільки неефективним, але навіть шкідливим (The CAST II Investigators, 1992).

Так, і дослідження CAST-I, і дослідження CAST-II були присвячені вивченню впливу на виживаність пацієнтів з ІМ лише трьох ААП ІС підкласу – енекаїніду та флекаїніду в комбінованій групі (обидва є похідними бензаміду), а також морацизину (похідне фенотіазину). Причини та механізми підвищення смертності від аритмій і загальної смертності у пацієнтів з ІМ в анамнезі, які отримували індексовані ААП ІС підкласу, на сьогодні не встановлені (ймовірно, за рахунок проаритмогенного ефекту), хоча ці препарати справлялися зі своїм основним завданням – зменшували кількість передчасних шлуночкових деполяризацій.

Як дослідження CAST-I, так і дослідження CAST-II не оцінювали широко застосовувані нині ААП ІС підкласу пропафенон та етацизин, а обмеження на їх застосування були результатом екстраполяції результатів, отриманих для флекаїніду, енекаїніду та морацизину. Цікаво, що останній, як і етацизин, був розроблений у СРСР, а ліцензія на виробництво морацизину була продана компанії «Дюпон» (DuPont) наприкінці 1970-х років (Chazov and Golicin, 2010). Морацизин почали вивчати та застосовувати в США, де він отримав назву в Міжнародній номенклатурі непатентованих назв лікарських засобів
(https://extranet.who.int/tools/inn_global_data_hub/INN_Hub.php?code=aSJINNINNINNnLZGWZTN6U9m/mIGQmjgcr4bGOmyIopoeAkH6Vlspz0qA65JTwZ4OF4qrGxc). Історію не змінити, але було б цікаво подивитися на результати рандомізованих контрольованих досліджень, якби вони включали сучасні ААП ІС підкласу (наприклад, пропафенон та етацизин).

Слід зазначити, що дослідження CAST-I і CAST-II проводили в той час, коли інші стратегії (хірургічна реваскуляризація) та препарати, які зараз застосовують у пацієнтів з ішемічною хворобою серця, тільки починали використовувати та вони були обмежено доступними, а знання про патофізіологію інфаркту міокарда були неповними. Крім того, деякі з сучасних підходів до лікування мають прямі та опосередковані антиаритмічні ефекти та сприяють більшій виживаності таких пацієнтів: бета-блокатори, блокатори ренін-ангіотензинової системи, статини, антитромбоцитарна/антикоагулянтна терапія та ін. (Lei et al., 2018; Сидорова, 2021). Таким чином, їх взаємодія з ААП ІС підкласу може бути як важливою, так і корисною, і потребує нових досліджень.

Так, дослідження CAST-I і CAST-II (проведені понад 30 років тому) не повною мірою відповідають сучасній клінічній практиці, їх результати ґрунтуються на вивченні препаратів, які, за винятком флекаїніду, нині не застосовують у більшості країн, а обмеження, накладені на підставі цих результатів, стосуються всього ІС підкласу. Слід також враховувати, що сучасна практика ведення хворих як у гострому періоді ІМ, так і в постінфарктному періоді суттєво відрізняється порівняно з періодом 1980-х років, а більшість нових підходів до ведення хворих мають сприятливий ефект у профілактиці аритмій та прогнозі таких хворих. Наведені вище висновки обґрунтовують початок дискусії про необхідність нового етапу у вивченні ААП ІС підкласу як з точки зору загальної характеристики цього класу препаратів, які застосовують сьогодні, так і уточнення їхніх індивідуальних особливостей.

МІСЦЕ ААП ІС ПІДКЛАСУ В СУЧАСНІЙ АРИТМОЛОГІЇ

Місце ААП ІС підкласу в сучасній аритмології регламентується чинними настановами. У лікуванні фібриляції передсердь (ФП) ці ААП (пропафенон і флекаїнід) є варіантами для фармакологічної кардіоверсії ФП, яка нещодавно виникла, за винятком пацієнтів з нещодавно перенесеним гострим коронарним синдромом або тяжкою серцевою недостатністю (клас I, рівень A), для полегшення електричної кардіоверсії у пацієнтів з ФП (клас IIa, рівень B), як стратегія «таблетка в кишені» в окремих пацієнтів з рідкісною ФП і ФП, яка нещодавно виникла, без тяжкої структурної або ішемічної хвороби серця (клас IIa, рівень B), а також для довготривалої терапії як стратегія контролю ритму в пацієнтів з ФП без дисфункції ЛШ та структурної хвороби серця (значна гіпертрофія ЛШ або ішемія міокарда (клас I, рівень A) (Hindricks et al., 2021). Також пропафенон і флекаїнід рекомендовані Європейським товариством кардіологів (ESC) як варіант терапії фокальної передсердної тахікардії (клас IIb, рівень C для гострої терапії, клас IIa, рівень C для хронічної терапії) та атріовентрикулярної реципрокної тахікардії внаслідок явних або прихованих додаткових провідних шляхів (клас IIa, рівень B для гострої терапії антидромного типу, клас IIb, рівень B для хронічної терапії) (Brugada et al., 2020). Цей підклас ААП також рекомендований при декількох шлуночкових аритміях, але обов’язковою умовою для такого призначення залишається відсутність тяжких структурних захворювань серця: гемодинамічно переносима стійка мономорфна шлуночкова тахікардія (флекаїнід, клас IIb, рівень С), у симптоматичних пацієнтів з ідіопатичною шлуночковою тахікардією, передчасними шлуночковими комплексами з вихідного тракту правого шлуночка або лівого пучка (флекаїнід, якщо катетерна абляція недоступна, клас IIa, рівень B), у симптоматичних пацієнтів з ідіопатичною шлуночковою тахікардією, передчасними шлуночковими комплексами іншого походження (флекаїнід, клас IIa, рівень C) (Zeppenfeld et al., 2022). Українські національні настанови в галузі аритмології майже не відрізняються, але етацизин також рекомендований пацієнтам з вагус-опосередкованою формою ФП за відсутності тяжких структурних захворювань серця (Kovalenko et al., 2021).

Сучасні обмеження для призначення ААП ІС підкласу розроблені на основі результатів досліджень CAST-I та CAST-II. У рекомендаціях товариства ESC 2020 року з діагностики та лікування ФП, розроблених у співпраці з Європейською асоціацією кардіо-торакальної хірургії, для двох ААП ІС підкласу (флекаїнід та пропафенон) зазначено кілька протипоказань: серйозні захворювання печінки, серйозні захворювання нирок (кліренс креатиніну < 35 мл/хв/1,72 м²); ішемічна хвороба серця, знижена ФВ ЛШ, порушення серцевої провідності та значна гіпертрофія ЛШ (Hindricks et al., 2021), що відповідає іншим настановам товариства ESC (Brugada et al., 2020; Zeppenfeld et al., 2022).

Слід зазначити, що деякі дослідження підкреслюють позитивний вплив ААП ІС підкласу на перебіг ФП. Наприклад, De Vos et al. (2012) досліджували вплив різних конфаундерів, включаючи ААП, на прогресування ФП (перехід від пароксизмальної до персистуючої/постійної форми ФП) і виявили, що застосування ААП ІС підкласу асоціюється з меншим прогресуванням ФП протягом першого року (p < 0,0013). Важливо підкреслити, що інші ААП (ІА підклас, бетаблокатори, крім соталолу, соталол, ІІІ клас, блокатори кальцієвих каналів) не показали такого вражаючого покращення природного перебігу цього клінічного стану протягом досліджуваного періоду, а серцеві глікозиди навіть асоціювалися з достовірно частішим прогресуванням ФП, тому дослідники визнали ААП ІС підкласу досить корисним і перспективним варіантом лікування ФП (Shukla and Curtis, 2014). Такі результати можна пояснити більш тяжким клінічним станом пацієнтів, які отримували серцеві глікозиди, і більш легким – у пацієнтів, які отримували ААП ІС підкласу, але це є підставою для вивчення сучасних ААП ІС підкласу в сучасній клінічній практиці.

Крім того, перелік доступних у практиці ААП ІС підкласу змінився з кінця ХХ століття, а їх порівняльні дослідження майже відсутні, хоча ААП ІС підкласу відрізняються не тільки доказовою базою. До того ж, сьогодні переглядають підходи до класифікації ААП. Наприклад, існує модернізована класифікація (Lei et al., 2018), яку для зручності можна було б назвати Модифікованою «Оксфордською» (за місцем афіліації провідних дослідників) і яка потенційно може замінити класифікацію V. Williams 1970 року (Williams, 1970), до якої пізніше було додано клас блокаторів повільних кальцієвих каналів (Singh, 1972), а клас І було розділено на три підкласи (Harrison, 1985).

Модифікована «Оксфордська» класифікація, яка також базується на принципах класів/підкласів, має значний потенціал на перспективу (Lei et al., 2018). Він визначає конкретні мішені антиаритмічної терапії, зокрема ті, які раніше не розглядали, а також ААП, які можуть впливати на ці мішені. Такий підхід відкриває можливості для розробки нових препаратів, а також переоцінки «нових» ефектів «старих» ААП, які вже активно застосовують у реальній клінічній практиці (Sydorova, 2021).

Згідно з модифікованою «Оксфордською» класифікацією, до ААП І класу, як і раніше, відносять блокатори серцевих Na⁺-каналів Nav1.5, але розуміння цього процесу змінилося (Lei et al., 2018). У цій класифікації суттєво відрізняються за своїми властивостями не тільки ААП І класу, але й IC підклас ААП (табл. 1).

Особливості електрофізіологічної дії та додаткові ефекти забезпечили препаратам цього підкласу дещо інший спектр дії (табл. 2). Аналіз даних щодо основних характеристик ААП ІС підкласу (табл. 2) показує, що серед препаратів цієї групи, представлених на ринку України, найоптимальніші параметри має етацизин. Це стосується взаємодії з препаратами інших груп, меншої кількості протипоказань, додаткових до загальних для цієї групи ААП (фактично лише прийом інгібіторів МАО та вживання алкоголю), меншого за кількістю та вираженістю переліку побічних ефектів. Важливо, що період напіввиведення препарату з крові становить 2,5 години (пропафенон – до 32 годин, флекаїнід – 20 годин), що робить цей препарат більш зручним для роботи у разі виникнення проаритмогенного ефекту.

 

Таблиця 1. Особливості електрофізіологічних властивостей ААП ІС підкласу

ААП ІС підкласу	Блокада Na+-каналів	Основний електрофізіологічний ефект	Додаткові ефекти	Клас за MOК
Етацизин	Тривала блокада Na+-каналів з внутрішньої та зовнішньої сторони мембрани клітини міокарда	Зменшення швидкості підвищення АТ: зменшення амплітуди та уповільнення процесів інактивації та реактивації швидкого потоку Na+ без впливу на потенціал спокою. Подовження тривалості періодів рефрактерності передсердь і АВВ. Уповільнення швидкості підвищення ПД у передсердних і шлуночкових волокнах Пуркіньє та додаткових провідних шляхах збудження по АВВ і пучку Кента	Впливає на повільні Са2+-канали мембран. Для цього препарату описаний помірний ваголітичний ефект	Ic, IIc(?), IVa(?)
Флекаїнід	Виражене пригнічення швидких Na+-каналів серця (повільне зв’язування з каналами та дисоціація від них)	Диференційований вплив на тривалість змін біоелектричного потенціалу м’язів шлуночків (майже не впливає) та волокон Пуркіньє (зменшує тривалість)	Слабко пригнічує повільні Са2+-канали міокарда (у високих концентраціях)	Ic, IVb
Пропафенон	Зменшення швидкого вхідного струму зі зменшенням швидкості деполяризації	Подовження проведення імпульсу через передсердя, АВВ, переважно через провідну систему Гіса-Пуркіньє. Пригнічення проведення імпульсу по додаткових провідних шляхах (синдром WPW) внаслідок подовження періоду рефрактерності або блокади шляху проведення як в антеградному, так і в ретроградному напрямках. Зниження спонтанної збудливості внаслідок підвищення порогу чутливості міокарда зі зниженням електричної збудливості міокарда в результаті підвищення порогу фібриляції шлуночків	Помірна бета-блокуюча активність	Ic, IIa, IVb

 

МОК – модифікована «Оксфордська» класифікація, ПД – потенціал дії, АВВ – атріовентрикулярний вузол

Таблиця 2. Особливості клінічного застосування ААП ІС підкласу на основі інструкції з застосування лікарського засобу*

Параметр	Етацизин	Пропафенон	Флекаїнід
Показання	Надшлуночкові аритмії: передчасні деполяризації, надшлуночкова та АВВ тахікардія (особливо за наявності додаткових провідних шляхів); пароксизмальна форма ФП
	Шлуночкова тахікардія, передчасна деполяризація шлуночків	Шлуночкова аритмія без уточнення	Шлуночкові аритмії високого ступеня тяжкості, які загрожують життю
Фармакокінетика / фармакодинаміка
Cmax, год	2,5-3	2-3	4
T1/2, год	2,5	2-10 (швидкі метаболізатори) 10-32 (повільні метаболізатори)	20
Частота прийому на добу	2-3	3	2
Участь у метаболізмі ізоферменту CYP2D6, наявність поліморфізму гена	Не описано	Поліморфізм присутній	Поліморфізм присутній
Вплив на тривалість інтервалів ЕКГ
P	Рідко подовжує	Трохи подовжує	Не описано
PR	Рідко подовжує	Трохи подовжує	Може подовжувати
QRS	Рідко подовжує	Трохи подовжує	Може подовжувати
QT	При QT > 400 мс – застосовувати з обережністю, > 500 мс – відмінити	Зазвичай не змінюється	Трохи подовжує
Взаємодія з іншими ААП
Бета-блокатори	Рекомендується одночасне застосування для зменшення потенційного проаритмічного ефекту	З великою обережністю	З обережністю через побічні інотропні ефекти
Аміодарон	Можливе одночасне застосування з обережністю
Дигоксин	Можливе одночасне застосування з обережністю (ризик підвищення концентрації дигоксину)
Варфарин	–	Рекомендовано зменшити дозу варфарину	–
Інгібітори моноаміноксидази (МАО)	Протипоказано	–	–
Алкоголь	Протипоказано	–	–
CYP2D6, CYP1A2 та CYP 3A4 (кетоконазол, циметидин, хінідин, еритроміцин, грейпфрутовий сік тощо)	–	Підвищення концентрації пропафенону в сироватці крові	–
Рифампіцин	–	Підвищений ризик проаритмогенного ефекту	–
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (флуоксетин, пароксетин)	–	Підвищення концентрації пропафенону в сироватці крові	Підвищення концентрації флекаїніду в сироватці крові
Мізоластин, терфенадин	–	–	Підвищений ризик проаритмогенного ефекту (шлуночкова аритмія)
Ритонавір, лопінавір, індинавір	–	Протипоказано з ритонавіром	Підвищений ризик проаритмогенного ефекту (шлуночкова аритмія). Підвищення концентрації флекаїніду в сироватці крові
Фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін	–	–	Прискорюють виведення флекаїніду на 30%
Нейролептики (клозапін)	–	–	Підвищений ризик проаритмогенного ефекту
Хінін	–	–	Підвищення концентрації флекаїніду в сироватці крові
Протигрибкові препарати (тербінафін)	–	–	Підвищення концентрації флекаїніду в сироватці крові

Таблиця 2. (Продовження)

Параметр	Етацизин	Пропафенон	Флекаїнід
Циметидин	–	–	Підвищення концентрації флекаїніду в сироватці крові на 30%
Протипоказання
Спільні для всіх ААП ІС підкласу	Підвищена чутливість до компонентів препарату, тяжкі структурні захворювання серця, тяжкі порушення провідності, тяжкі порушення функції печінки та нирок, одночасне застосування інших ААП І класу, тяжкі електролітні порушення (гіпо- та гіперкаліємія, гіпомагніємія)
Індивідуальні	Прийом інгібіторів МАО, вживання алкоголю З обережністю при закритокутовій глаукомі, доброякісній гіперплазії передміхурової залози	Тяжкі обструктивні захворювання легень Синдром Бругада Прийом ритонавіру Міастенія гравіс	Синдром Бругада. Безсимптомна шлуночкова аритмія або легкі симптоми шлуночкової аритмії
Побічні реакції
	Запаморочення. Порушення акомодації (на початку лікування). Головний біль. Легка сонливість. Дисбаланс при ходьбі або після різких рухів головою. Диплопія	Агранулоцитоз, який вимагає контролю рівня лейкоцитів протягом перших 4-6 тижнів. Вовчакоподібний синдром. Зниження кількості сперматозоїдів, рівня фолікулостимулюючого гормону та тестостерону. Через бета-блокуючий ефект – необхідна обережність у пацієнтів з бронхіальною астмою та обструктивними захворюваннями легень	Зниження кількості еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів. Збільшення кількості антинуклеарних антитіл. Підвищення рівня печінкових ферментів. Запаморочення, галюцинації, депресія, сплутаність свідомості, тривожність, амнезія, безсоння, парестезія, атаксія, гіпоастезія, гіпергідроз, тремор, припливи, сонливість, головний біль, периферична нейропатія, судоми, дискінезія. Задишка, пневмоніт, легеневий фіброз, інтерстиціальна хвороба легень. Алергічний дерматит, включаючи висип, алопецію, кропив’янку, реакцію фоточутливості. Астенія, втомлюваність, гарячка. Набряк

______________

Примітка: АВВ – атріовентрикулярний вузол

* Ми використовували українські інструкції для проіндексованих препаратів, представлені на сайті МОЗ України (останній доступ – 16 січня 2023 р.)

 

 

МІСЦЕ ЕТАЦИЗИНУ В СУЧАСНІЙ АРИТМОЛОГІЇ

В Україні етацизин, представлений ААП виробництва Латвії, протягом десятиліть залишається найпопулярнішим і найчастіше призначуваним ААП ІС підкласу. Так, за актуальними даними, наданими компанією «Проксіма Рісьорч» (Proxima Research) (https://proximaresearch.com) на наш запит, у 2021 році в Україні було продано 145756 упаковок препарату, тоді як загальна кількість проданих за цей час упаковок препаратів, які містять пропафенон (різних виробників), склала 111414 упаковок, найменш популярним залишається флекаїнід (усіх виробників) – 43119 упаковок, проданих у 2021 році (дані не опубліковані). Слід зазначити, що спостерігається зростання популярності як ААП ІС підкласу загалом (з 2008 по 2021 рік збільшення кількості проданих упаковок на рік у понад 3,5 рази), так і етацизину (за той самий період збільшення продажів упаковок у 2,38 рази). Це свідчить про високий попит на ААП ІС підкласу, включаючи етацизин. Попри те, що пропафенон, включаючи флекаїнід, є єдиними ААП ІС підкласу, яких згадують у європейських та світових настановах, етацизин залишається найпопулярнішим вибором серед ААП ІС підкласу в Україні.

Клінічна ефективність етацизину вивчалася переважно в останні два десятиліття ХХ століття, здебільшого в невеликих неконтрольованих дослідженнях без процедури засліплення.

Ефективність етацизину в лікуванні рецидивуючої стійкої шлуночкової тахікардії у пацієнтів з ішемічною хворобою серця була встановлена в невеликому естонському дослідженні, проведеному Kaik et al (1992). У їхньому дослідженні лише в однієї особи з 26, які отримували етацизин, рецидив шлуночкової тахікардії спостерігався протягом періоду спостереження (середній показник 16,5, діапазон 3-22 місяці). Також було виявлено, що серед пацієнтів з рецидивуючою стійкою шлуночковою тахікардією, які були виділені в досить гетерогенну групу з різними клінічними станами (від відсутності встановленого серцевого захворювання до гіпертрофічної кардіоміопатії, але без ішемічної хвороби серця), 50% мали рецидиви стійкої шлуночкової тахікардії, незважаючи на лікування етацизином. Цікаво, що дозування етацизину в цьому дослідженні було високим і не є прийнятним сьогодні (200-400 мг/добу).

Деякі останні дослідження, проведені переважно в країнах, які не входять до ЄС, були невеликими за обсягом, а їхні результати були опубліковані в журналах, «невидимих» для більшості відомих наукометричних баз або бази PubMed, що робить цю доказову базу етацизину також «невидимою» для дослідників з усього світу. В одному з досліджень ефективність препарату була продемонстрована в усуненні аритмій у 71,3% випадків загалом, передчасних деполяризацій шлуночків у 78,9% випадків, переривання ФП у 61,7% випадків і підтримці синусового ритму після переривання ФП у 58,4% випадків (Hrebenyk and Masliy, 2017). Volkov and Strona (2008) виявили зменшення кількості шлуночкових аритмій (на 28-78%) у 82,8% пацієнтів зі стабільною стенокардією, які отримували етацизину 150 мг/добу, з частотою проаритмогенних ефектів – 9,4%. В іншому дослідженні встановлено, що кількість передчасних шлуночкових і надшлуночкових деполяризацій зменшилася на 75 і 68% відповідно у пацієнтів похилого віку зі стабільною ішемічною хворобою серця, у яких таке лікування не виявило ознак симпатолітичної або кардіодепресивної дії, а також значного впливу на тривалість інтервалу QT на ЕКГ (Lishnevskaja and Papuga, 2007).

Одним із найбільших досліджень була оцінка ефективності та безпеки етацизину в пацієнтів з різними аритміями, проведена Sychev et al. (2016) в Україні. У цьому дослідженні взяли участь 182 пацієнти без серйозних структурних захворювань серця – ішемічна хвороба серця була діагностована у 53% пацієнтів, артеріальна гіпертензія – у 59% випадків, міокардіофіброз – у 47% випадків. При оцінці впливу етацизину на ФП було відзначено збільшення інтервалу між епізодами ФП в середньому з 4,0 ± 1,2 дня до 12,0 ± 0,7 дня після шести місяців терапії. Тривалість кожного епізоду ФП зменшилася на 58% вже в перший місяць терапії етацизином. Крім того, дослідження показало здатність етацизину зменшувати кількість передчасних надшлуночкових деполяризацій (на 96,9% через один місяць і на 97,4% через шість місяців терапії) та кількість передчасних шлуночкових деполяризацій (на 78,5 і 88,2% відповідно) (Sychov et al., 2016).

Нова хвиля інтересу до етацизину розпочалася у зв’язку з появою нових фармакологічних мішеней та універсальністю препарату в лікуванні як надшлуночкових, так і шлуночкових аритмій. Період «невидимості» етацизину для світу, схоже, добігає кінця. Зокрема, два дослідження, проведені в Ризькому університеті Страдіня в Латвії (Sokolova et al., 2021a; 2021b), продемонстрували щонайменше не меншу ефективність та безпеку етацизину порівняно з пропафеноном. На жаль, ці результати були опубліковані як тези наукової зустрічі та потребують додаткової інформації про дизайн дослідження та особливості досліджуваної популяції.

Ще одна перспективна публікація була зроблена у 2021 році Kokina et al. У цьому дослідженні 112 пацієнтам з ФП успішно виконали електричну кардіоверсію та призначил ААП ІС підкласу або III класу для підтримки синусового ритму. Дослідники також оцінювали ефективність окремо для аміодарону та етацизину, як найпоширеніших представників кожного з обраних класів ААП. Слід зазначити, що пацієнти з групи етацизину мали ішемічну хворобу серця в 44,8% випадків, ІМ в анамнезі в 10,3% випадків, черезшкірні коронарні втручання в анамнезі в 10,3% випадків і хронічну серцеву недостатність в 69,0% випадків. Не було виявлено статистично значущої різниці в показниках підтримки синусового ритму між групами пацієнтів, які отримували аміодарон або етацизин протягом періоду подальшого спостереження в дослідженні (75,0% для групи аміодарону проти 79,3% для групи етацизину через 1 місяць терапії, р = 0,650; 68,8% проти 65,5% відповідно через три місяці терапії, р = 0,757; 64,1% проти 58,6% відповідно через шість місяців терапії, р = 0,616).
Згідно з вражаючими результатами цього дослідження (також проведеного в Латвії), «…якщо немає протипоказань, етацизин, одночасно з бета-блокатором, можна застосовувати як таку ж ефективну альтернативу аміодарону, який має несприятливі наслідки для здоров’я» у пацієнтів з ФП високого ризику після електричної кардіоверсії (Kokina et al., 2021).

Дещо фантастичним підходом до визначення характеристик та особливостей «старих» препаратів, поряд з визначенням їхнього впливу на сучасні антиаритмічні мішені, є новий напрямок досліджень – вивчення фармакокінетики та фармакодинаміки в умовах, наближених до космічного польоту. Цікаво, що одним фз перших ААП ІС підкласу, який вивчали в цьому плані, був етацизин, який аналізували в дослідженні разом із представниками інших класів – верапамілом і пропранололом (Polyakov et al., 2020).

Безперечно, доказова база етацизину сьогодні потребує великої та ретельної роботи, включаючи експериментальні дослідження для уточнення здатності цього препарату впливати на нові фармакологічні мішені з метою пояснення його особливих ефектів (ваголітичний ефект, описаний у низці невеликих досліджень). Однак цей ААП заслуговує на увагу дослідників.

ВИСНОВКИ

З огляду на вищезазначене, ААП ІС підкласу мають загальні показання до застосування – шлуночкові та надшлуночкові аритмії (передчасні деполяризації, надшлуночкова тахікардія, атріовентрикулярна вузлова тахікардія та пароксизмальна форма ФП) у пацієнтів без тяжких структурних захворювань серця. Однак ці препарати є досить різними та відрізняються один від одного як представники інших груп лікарських засобів (бета-блокатори, блокатори ренін-ангіотензинової системи тощо), незважаючи на те, що мають спільні класові ознаки. У реальній клінічній практиці слід враховувати ці диференційні ознаки, що зробить призначення ААП ІС підкласу і безпечнішим, і ефективнішим (табл. 3).

Вивчення ефективності лікарських засобів – це безперервний процес, який не тільки призводить до вилучення безперечно шкідливих засобів, але й дозволяє розкрити потенціал препаратів, які були позбавлені можливості бути вивченими в широкомасштабних дослідженнях, у тому числі деяких ААп з ІС підкласу, в нових терапевтичних умовах, з новими ресурсами для вибору найкращої стратегії лікування конкретного пацієнта. Нові добре сплановані дослідження, проведені в сучасній клінічній практиці зі включенням ААП ІС підкласу, які нині застосовують, можуть дати можливість по-новому поглянути на їхні можливості, уточнити та виявити нові ефекти чи підтвердити попередні обмеження.

 

Таблиця 3. Вибір ААП ІС підкласу в реальній клінічній практиці

Фактор, який слід враховувати	Етацизин	Пропафенон	Флекаїнід
Вік пацієнта, років	18+	18-70 (у людей похилого віку з обережністю, у чоловіків середнього віку з обережністю через ризик можливого негативного впливу на репродуктивну функцію)	12-70 (в похилому віці з обережністю)
Вагітність, лактація	Не рекомендується	Не протипоказаний, але слід призначати з обережністю	У період вагітності – тільки в крайньому випадку, у період годування груддю – припинити прийом
Стан вегетативної нервової системи пацієнта	Гіперактивація парасимпатичної нервової системи (?)	Гіперактивація симпатичної нервової системи	Не має значення
Вживання алкоголю	Заборонено	Не має значення	Не має значення
Вплив споживання їжі	Не впливає	Не впливає	Значний вплив
Початок дії	Швидкий	Швидкий	Відстрочений (до 4 год)
Тривалість дії	Відносно коротка	Тривала	Тривала
Взаємодія з лікарськими засобами	Лише з інгібіторами МАО та алкоголем	Помірна кількість	Велика кількість

 

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

Brugada, J., Katritsis, D. G., Arbelo, E., Arribas, F., Bax, J. J., Blomström- Lundqvist, C., Calkins, H., Corrado, D., Deftereos, S. G., Diller, G.-P., et al. (2020). ESC Scientific Document Group, 2019 ESC Guidelines for the management of patients with supraventricular tachycardia. The Task Force for the management of patients with supraventricular tachycardia of the European Society of Cardiology (ESC): Developed in collaboration with the Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Eur. Heart J., 41 (5), 655-720. doi.org/10.1093/eurheartj/ehz467.

Chazov, E. I., Golicin, S. P. (eds.) (2010). Guide to cardiac arrhythmias [Чазов, Е.И., Голицин, С.П. (ред.) Руководство по нарушению ритма сердца]. ГЭОТАР [GEOTAR], Moscow. 416 pp. (російською).

De Vos, C. B, Breithardt, G., Camm, A. J., Dorian, P., Kowey, P. R., Le Heuzey, J. Y., Naditch-Brûlé, L., Prystowsky, E. N., Schwartz, P. J., Torp-Pedersen, C., et al. (2012). Progression of atrial fibrillation in the REgistry on Cardiac rhythm disORDers assessing the control of Atrial Fibrillation cohort: Clinical correlates and the effect of rhythm-control therapy. Amer. Heart J., 163 (5), 887-893. DOI: 10.1016/j.ahj.2012.02.015.

Harrison, D. C. (1985). Antiarrhythmic drug classification: New science and practical applications. Amer. J. Cardiol., 56, 185-187.

DOI: 10.1016/0002-9149(85)90591-0

Hindricks, G., Potpara, T., Dagres, N., Arbelo, E., Bax, J. J., Blomström- Lundqvist, C., Boriani, G., Castella, M., Dan, G.-A., Dilaveris, P. E., et al. (2021). 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur. Heart J., 42 (5), 373-498. doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa612.

Hrebenyk, M. V., Masliy, S. M. (2017). Clinical experience of pharmacotherapy of arrhythmias: Focus on ethacizine — effectiveness and safety profile [Гребеник, M. В., Маслій, С. M. Клінічний досвід фармако-тepaпії аритмій: фокус на етацизин – ефективність i профіль безпечності]. Укр. Кард. Журнал [Ukr. Card. J.], No. 6, 96-103 (українською)

Kaik, J., Kaik, V., Kiitam, M. (1992). Antiarrhythmic efficacy of ethacizine assessed by programmed electrical stimulation in patients with ventricular tachycardia. Pacing Clin. Electrophysiol., 15, 2134-2137. doi.org/10.1111/j.1540-8159.1992.tb03036.x.

Kokina, B., Strēlnieks, A., PupkeviČa, I., Jubele, K., Vikmane, M., Sakne, S., Sokolova, E., Urtāne, I., Lejnieks, A., Kalējs, O. (2021). Sinus rhythm maintenance after electrical cardioversion for atrial fibrillation in high-risk patients — comparative efficacy of antiarrhythmic medications. Proc. Latvian Acad. Sci. Section B, 75 (1), 32-39.

doi.org/10.2478/prolas-2021-0006.

Kovalenko, V. M., Lutay, M. I., Sirenko, Y. M., Sychov, O. S. (eds.) (2021). Cardiovascular Diseases. Classification, Standards of Diagnosis and Treatment [Коваленко, В.М., Лутай, M.I., Сіренко, Ю.М., Сичов, О.С. (ред). Серцево-судинні захворювання. Класифікація, стандарти діагностики та лікування]. МОРІОН [MORION]. Kyiv, pp. 153–273 (українською).

Lei, M., Wu, L., Terrar, D. A, Huang, C. L-H. (2018). Modernized classification of cardiac antiarrhythmic drugs. Circulation, 138 (17), 1879-1896. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035455

Lishnevskaja, V. Ju., Papuga, M. S. (2007). Ethacizine in the correction of ventricular arrhythmias in elderly patients with coronary heart disease [Лишневская, В. Ю., Папуга, М. С. Этацизин в коррекции желудочковых нарушений ритма у больных ишемической болезнью сердца пожилого возраста]. Укр. Тер. Журнал [Ukr. Ther. J.], No. 7, 87-90 (російською).

Moroz, V. M., Lipnitskiy, T. N. (2006). Experimental modeling of pathogenetic mechanisms of sudden death in the treatment of patients with sodium channel blockers [Мороз, В. М., Липницкий, Т. Н. Экспериментальное моделирование патогенетических механизмов внезапной смерти в лечении больных блокаторами натриевых каналов]. Российский кардиол. журнал [Russian J. Cardiol.], 3, 67–70 (російською).

Polyakov, A. V., Svistunov, A. A., Kondratenko, S. N., Kovachevich, I. V., Repenkova, L. G., Savelyeva, M. I., Kukes, V. G. (2020) Peculiarities of pharmacokinetics and bioavailability of some cardiovascular drugs under conditions of antiorthostatic hypokinesia. Bull. Exp. Biol. Med., 168 (4), 465-469. DOI: 10.1007/s10517-020-04732-w.

Singh, B. N. (1972). A fourth class of anti-dysrhythmic action? Effect of verapamil on ouabain toxicity, on atrial and ventricular intracellular potentials, and on other features of cardiac function. Cadiovasc. Res., 6, 109–119. DOI: 10.1093/cvr/6.2.109.

Sokolova, E., Ofrosimova, P., Rudzitis, A., Kalejs, O. (2021a). Exercise stress test in patient with persistent form of atrial fibrillation receiving treatment with Class Ic antiarrhythmic drugs after sinus rhythm restoration. In: International Research Conference on Medical and Health Care Sciences: Knowledge for use in Practice 2021. 24-26 March 2021, Rīga, Latvia. Rīga Stradiņš University, Rīga, 134. https://science.rsu.lv/en/publica- tions/exercise-stress-test-in-patient-with-persistent-form-of-atrial-fi (accessed 16.01.2023).

Sokolova, E., Strelnieks, A., Kokina, B., Rudzitis, A., Lejnieks, A., Kalejs, O. (2021b). Inotropic function of myocardium in patients with persistent form of atrial fibrillation receiving antiarrhythmic drugs class Ic. In: International Research Conference on Medical and Health Care Sciences: Knowledge for use in Practice 2021. 24-26 March 2021, Rīga, Latvia. Rīga Stradiņš University, Rīga, 138. https://science.rsu.lv/en/publica- tions/inotropic-function-of-myocardium-in-patients-with-persistent-form (accessed 16 .01.2023).

Shukla, A., Curtis, A. B. (2014) Avoiding permanent atrial fibrillation: Treatment approaches to prevent disease progression. Vasc. Health Risk Manag., 10, 1-12. DOI: 10.2147/VHRM.S49334.

Sychev, O. S., Romanova, E. N., Sribnaja, O. V. (2016). The results of the clinical study “Evaluation of the efficacy and safety of the drug ethacizine in patients with arrhythmias without severe organic heart disease” [Сычев, О. С., Романова, Е. Н., Срибная, О. В. Результаты клинического исследования «Оценка эффективности и безопасности препарата этацизин у больных с нарушением ритма без выраженной органической патологии сердца»]. Аритмологія [Arrhythmology], 3 (19),2-11(російською).

Sydorova, N. M. (2021). Antiarrhythmic drug classification updates: The King’s Gambit for researchers and practitioners? Analytical literature review [Сидорова, H. M. Оновлення класифікації антиаритмічних засобів: королівский гамбіт для дослідників та практиків? Аналітичний огляд літератури]. Cyчacнi аспекти військової медицини [Current aspects of military medicine], 28 (1), 214—235.

DOI.org/10.32751/2310-4910-2021-28-2-18 (українською).

The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators (1989). Effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction. New Engl. J. Med., 321 (6), 406–412. doi: 10.1056/NEJM198908103210629.

The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II (CAST) Investigators (1992). Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II Investigators. Effect of the antiarrhythmic agent moricizine on survival after myocardial infarction. New Engl. J. Med., 327 (4), 227-233.

DOI: 10.1056/NEJM199207233270403.

Volkov, V. I., Strona V. I. (2008). Dose-dependent and gender features of the action of ethacizine in patients with coronary artery disease with ventricular arrhythmias. [Волков, В. И., Строна, В. И. Дозозависимые и гендерные особенности действия этацизина у больных ИБС с желудочковыми нарушениями сердечного ритма]. Укр. Тер. Журнал [Ukr. Ther. Journal], 4, 36–41 (російською).

Williams, V. E. M. (1970). Classification of anti-arrhythmic drugs. In: Symposium on Cardiac Arrhythmias. Sandfte, E., Flensted-Jensen, E., Olesen, K. H. (eds.). AB ASTRA, Sodertalje, Sweden, pp. 449 472.

Zeppenfeld, K., Tfelt-Hansen, J., de Riva, M., Winkel, B. G., Behr, E. R., Blom, N. A., Charron, F., Corrado, D., Dagres, N., de Chillou, C., et al. (2022). ESC Scientific Document Group, 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: Developed by the task force for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by the Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Eur. Heart J., 43 (40), 3997-4126. DOI.org/10.1093/eurheartj/ehac262.

 

 

Отримано 31 березня 2022 р.

Прийнято в остаточній редакції 23 січня 2023 р.

ПРАЦІ ЛАТВІЙСЬКОЇ АКАДЕМІЇ НАУК. Секція B,

Том 77 (2023), № 2 (743), с. 83-91.

ЦІО: 10.2478/prolas-2023-0012